中国女性乳腺癌相关淋巴水肿危险因素的Meta分析

张浩，刘锐芮，朱琳，柏丁兮，钟懿珠，梁芸，高静

乳腺癌位居我国女性恶性肿瘤发病首位，手术是乳腺癌患者主要的治疗手段，但乳腺癌相关淋巴水肿（breast cancer related lymphedema，BCRL）作为术后最主要的并发症［1］，其病因和发病机制复杂，患者一旦发生BCRL，目前临床上尚无有效的治疗手段［2］。而且，BCRL易导致患者长期上肢活动功能障碍、肢体肿胀疼痛、反复感染、躯体乏力等症状［3］，亦可引起患者焦虑、抑郁和恐惧等心理困扰［4］，给乳腺癌患者的生存质量带来巨大影响。因此，及早识别BCRL的危险因素对其早期预防和干预具有重要意义。已有国内、外学者对国外乳腺癌患者BCRL的危险因素进行了系统评价，研究结果显示，年龄、高血压、体质指数、化疗等均不是其发生BCRL的危险因素［5-7］；但陈波等［8］、胡艳等［9］研究结果显示，年龄、高血压、化疗、体质指数等均是我国乳腺癌患者发生BCRL的危险因素。有研究表明，不同地区、种族、民族的差异会影响乳腺癌的发病及疾病预后情况［10-11］，国外人群的有关研究结论尚不能有效、准确地为我国BCRL患者提供参考依据。因此本研究通过检索国内外公开发表的关于我国女性BCRL危险因素的相关文献进行系统评价，为临床医护人员及早识别BCRL危险因素和进一步提高患者生存质量提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：（1）研究类型为队列研究、病例对照研究；（2）研究对象：年龄≥18岁且明确诊断为乳腺癌的中国女性；（3）暴露因素：纳入与BCRL有关的危险因素，包括年龄、体质指数、高血压、淋巴结转移阳性、腋窝淋巴结清扫范围、腋窝淋巴结清扫术、淋巴结清扫数目、术后愈合并发症、化疗、放疗等。（4）结局指标：根据乳腺癌术后上肢淋巴水肿的临床诊断标准诊断为BCRL的患者。排除标准：（1）非中英文文献；（2）重复发表文献；（3）综述；（4）数据不全的文献。

1.2 文献检索策略 检索时间从建库至2020年6月，计算机 检 索 CINAHL、PubMed、EMBase、Web of Science、The Cochrane Library、中国知网、维普网、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库有关中国女性BCRL危险因素的相关文献。英文检索词包括：Breast Neoplasms，Breast Tumor，Breast Cancer Lymphedema，Breast Cancer Treatment-Related Lymphedema，Risk Factors等。中文检索词包括：乳腺肿瘤、乳腺癌、淋巴水肿、乳腺癌淋巴水肿、乳腺癌相关淋巴水肿、危险因素、相关因素等。以PubMed为例，其具体检索策略为：#1 Lymphedema［Mesh］ OR Breast Cancer Lymphedema［Mesh］；#2 Breast Cancer Lymphedema*［Text Word］ OR Breast Cancer Treatment-Related Lymphedema［Text Word］；#3 #1 OR #2；#4 Risk Factors［Mesh］；#5 risk Factors［Text Word］ OR Risk Factor*［Text Word］；#6 #4 OR#5；#7China［Mesh］；#8 China［Text Word］ OR Mainland China［Text Word］ OR Taiwan［Text Word］；#9 #7 OR #8；#10 #3 AND #6 AND #9。

1.3 文献的筛选与数据提取 由两名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，双方讨论，若仍不能达成一致，则与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文章题目，在排除明显不相符的文献后进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。资料提取内容包括：第一作者、发表时间（年）、研究类型、样本量、水肿测量方式、水肿程度、随访时间、BCRL相关影响因素。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价 由两名研究者独立评价纳入文献的偏倚风险，如有分歧则通过双方讨论或与第三方协商解决。病例对照研究和队列研究的偏倚风险评价采用纽卡斯尔－渥太华量表（New Castle-Ottawa Scale，NOS），NOS由3个维度8个条目组成，满分为9分。评价内容包括研究人群选择4个条目（4分）、组间可比性1个条目（2分）、结果/暴露因素测量3个条目（3分），评分为5～9分属于高质量研究［12］，得分越高表示偏倚风险越低。

1.5 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行数据统计分析。统计结果采用比值比（OR）及95%可信区间（CI）表示。Meta分析采用倒方差法对OR值进行合并。采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），并结合I2判断纳入研究的异质性，若I2＜50%且P＞0.10，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，则采用随机效应模型进行Meta分析，并进一步亚组分析或敏感性分析探讨异质性来源。当单个危险因素分析纳入文献数≥10篇，采用RevMan 5.3软件绘制漏斗图，并结合Begg's检验进行发表偏倚评价。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程及检索结果 初检共获得相关文献722篇，经去重、初筛和全文筛选最终纳入31篇文献［8-9，13-41］进行Meta分析，BCRL患者2 618例。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Figure 1 Flow chart for literature screening

2.2 纳入文献的一般特征与偏倚风险评价结果 本研究共纳入 31 篇文献［8-9，13-41］，其中 25 篇文献［8-9，13-19，21-24，27-28，30-34，36，38-41］为队列研究，6 篇文献［20，25-26，29，35，37］为病例对照研究；29篇文献［8-9，14-31，33-41］的研究质量评价得分≥6分，仅有2篇文献［13，32］得分为5分，表明文献总体质量在中等及以上［12］；但纳入的25个队列研究中，仅4篇文献［18，22，28，41］为前瞻性队列研究，其余均为回顾性队列研究，可能会造成选择性偏倚。纳入研究的基本特征结果见表1，偏倚风险评价结果见表2～3。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

表2 队列研究的NOS评分（分）Table 2 The results of bias risk assessment of cohort studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 一般因素

2.3.1.1 年龄 8 篇文献［8，13-14，24，27，29，35，37］报道了年龄对BCRL的影响。异质性检验结果显示，I2=0，P=0.84，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，年龄是BCRL的影响因素〔OR=2.59，95%CI（1.95，3.45），P＜0.000 01〕。根据病例对照研究和队列研究进行亚组分析，其结果均未发生变化，见图2。

图2 年龄对BCRL影响Meta分析的森林图Figure 2 Forest plot of the effect of age on breast cancer-related lymphedema

2.3.1.2 体质指数 19 篇文献［8-9，13-16，21-24，27，29-32，35，37-38，41］报道了体质指数对BCRL的影响。异质性检验结果显示，I2=88%，P＜0.000 01，采用敏感性分析，异质性未见明显改变，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，体质指数是BCRL的影响因素〔OR=2.33，95%CI（1.91，2.85），P＜0.000 01〕。根据病例对照研究和队列研究进行亚组分析，其结果均未发生变化，见图3。

图3 体质指数对BCRL影响Meta分析的森林图Figure 3 Forest plot of the effect of BMI on breast cancer-related lymphedema

2.3.2 高血压 7 篇文献［9，17，23，25-26，31，39］报道了高血压对BCRL的影响。异质性检验结果显示，I2=73%，P=0.001，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，高血压是BCRL的影响因素〔OR=4.76，95%CI（2.53，8.94），P＜0.000 01〕，见图4。经敏感性分析发现，胡艳等［9］的研究是异质性主要来源，这可能与该研究中大部分研究对象接受了化疗，增加了乳腺癌患者BCRL的发生率有关。排除此研究后，各研究间无统计学异质性（I2=31%，P=0.20），采用固定效应模型进行Meta分析，其结果与剔除前一致〔OR=6.07，95%CI（4.31，8.57），P＜0.000 01〕。

图4 高血压情况对BCRL影响Meta分析的森林图Figure 4 Forest plot of the effect of hypertension on breast cancer-related lymphedema

2.3.3 手术相关因素

2.3.3.1 腋窝淋巴结清扫范围 10 篇文献［8-9，13-14，20，24，27，36，39-40］报道了腋窝淋巴结清扫范围对BCRL的影响。异质性检验结果显示，I2=0，P=0.63，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，腋窝淋巴结清扫范围是BCRL的影响因素〔OR=2.30，95%CI（1.88，2.81），P＜0.000 01〕，见图 5。

图5 腋窝淋巴结清扫范围对BCRL影响Meta分析的森林图Figure 5 Forest plot of the effect of the scope of axillary lymph node dissection on breast cancer-related lymphedema

2.3.3.2 腋窝淋巴结清扫术 6 篇文献［16，18，22-23，30，41］报道了行腋窝淋巴结清扫术对BCRL的影响。异质性检验结果显示，I2=90%，P＜0.000 01，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，腋窝淋巴结清扫术是BCRL的影响因素〔OR=8.29，95%CI（2.32，29.60），P=0.001〕，见图6。经敏感性分析发现，王洪波等［23］的研究是异质性主要来源，这可能与该研究的研究对象大部分行腋窝淋巴结清扫术，导致两组研究对象的基线特征差异有统计学意义有关。排除此研究后，各研究间无统计学异质性（P=0.12，I2=45%），采用固定效应模型进行Meta分析，其结果与剔除前一致〔OR=3.00，95%CI（2.08，4.34），P＜0.000 01〕。

图6 腋窝淋巴结清扫术对BCRL影响Meta分析的森林图Figure 6 Forest plot of the effect of axillary lymph node dissection on breast cancer-related lymphedema

表3 病例对照研究的NOS评分（分）Table 3 The results of bias risk assessment of case-control studies

2.3.3.3 淋巴结清扫数目 6 篇文献［9，18，28，32-34］报道了淋巴结清扫数目对BCRL的影响。异质性检验结果显示，I2=74%，P=0.002，采用敏感性分析，异质性未见明显改变，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，淋巴结清扫数目是BCRL的影响因素〔OR=1.12，95%CI（1.06，1.19），P＜0.000 1〕，见图 7。

图7 淋巴结清扫数目对BCRL影响Meta分析的森林图Figure 7 Forest plot of the effect of the number of lymph node dissected on breast cancer-related lymphedema

2.3.3.4 术后愈合并发症情况 13 篇文献［8，13-14，19，21，23-27，29，39-40］报道了术后愈合并发症情况对BCRL的影响。异质性检验结果显示，I2=41%，P=0.06，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，术后愈合并发症是BCRL的影响因素〔OR=4.11，95%CI（3.26，5.17），P＜0.000 01〕，见图 8。

图8 术后愈合并发症情况对BCRL影响Meta分析的森林图Figure 8 Forest plot of the effect of postoperative healing complications on breast cancer-related lymphedema

2.3.3.5 淋巴结转移阳性情况 6 篇文献［17，29，34，38-39，41］报道了淋巴结转移阳性情况对BCRL的影响。异质性检验结果显示，I2=67%，P=0.009，经敏感性分析，异质性未见明显改变，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，淋巴结转移阳性是BCRL的影响因素〔OR=1.22，95%CI（1.06，1.39），P=0.005〕，见图9。

图9 淋巴结转移阳性情况对BCRL影响Meta分析的森林图Figure 9 Forest plot of the effect of lymph node metastasis on breast cancer-related lymphedema

2.3.4 术后辅助治疗

2.3.4.1 放 疗 情 况 22 篇 文 献［8-9，13-21，24-27，29-30，34-36，40-41］报道了放疗情况对BCRL的影响。异质性检验结果显示，I2=29%，P=0.10，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，放疗是BCRL的影响因素〔OR=2.69，95%CI（2.32，3.13），P＜0.000 01〕，见图 10。

图10 放疗情况对BCRL影响Meta分析的森林图Figure 10 Forest plot of the effect of radiation therapy on breast cancerrelated lymphedema

2.3.4.2 化疗情况 3篇文献［17，28，36］报道了化疗情况对 BCRL的影响。异质性检验结果显示，I2=18%，P=0.29，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，化疗情况是BCRL的影响 因 素〔OR=3.17，95%CI（2.16，4.63），P＜0.000 01〕，见图11。

图11 化疗情况对BCRL影响Meta分析的森林图Figure 11 Forest plot of the effect of chemotherapy on breast cancerrelated lymphedema

2.4 发表偏倚评价 本研究通过采用 Revman 5.3 软件绘制漏斗图，并结合Begg's检验对纳入文献≥10篇的单个危险因素进行发表偏倚评价。结果显示，体质指数（P=0.234）、腋窝淋巴结清扫范围（P=0.210）无明显的发表偏倚，见图12～13；放疗（P=0.039）、术后愈合并发症（P=0.012）存在一定的发表偏倚，见图14～15。

图12 体质指数指标的漏斗图Figure 12 Funnel plot of risk of bias of studies estimating the association of BMI with breast cancer-related lymphedema

图13 腋窝淋巴结清扫范围指标的漏斗图Figure 13 Funnel plot of risk of bias of studies estimating the association of scope of axillary lymph node dissection with breast cancer-related lymphedema

图14 放疗指标的漏斗图Figure 14 Funnel plot of risk of bias of studies estimating the association of radiation therapy with breast cancer-related lymphedema

图15 术后愈合并发症指标的漏斗图Figure 15 Funnel plot of risk of bias of studies estimating the association of postoperative healing complications with breast cancer-related lymphedema

3 讨论

本研究结果显示，年龄和体质指数增加是BCRL的危险因素。年龄较大的乳腺癌患者术后更易发生BCRL，原因可能是随着年龄的增加，淋巴管静脉网的数量会不断减少，进而会降低淋巴引流的代偿能力，导致BCRL的发生［42］。这与有关国外女性的Meta分析结论不一致［5-7］，究其原因，一方面国际上对青、中、老年乳腺癌年龄划分尚未形成统一的标准，国内外报道不尽相同，造成研究对象年龄划分差异较大，可能影响结果［43］；另一方面，我国乳腺癌患者的发病年龄比西方发达国家提前近10年，平均发病年龄48.7岁，且BCRL发生率术后3年开始每年以1%的速度增长，从而导致随术后年龄增长其发生BCRL的风险就越大［44］。因此，临床医护人员要积极关注年龄较大的乳腺癌术后患者，及时评估其术后上肢的变化情况。体质指数增加是BCRL的危险因素，这与李宏等［1］的研究结果一致。一方面，体质指数增加会导致机体肌肉组织松弛，使肌肉泵的收缩功能降低，从而影响淋巴液的回流［45］；另一方面，肥胖患者的皮下组织脂肪较多，其储存的淋巴液就会相应增加，从而导致BCRL的发生［29］。因此，在临床工作中医护人员要主动对体质指数≥24 kg/m2的乳腺癌患者提供膳食、运动等健康指导，积极控制患者体质量，降低BCRL的发生风险。

本研究结果显示，高血压是BCRL的危险因素，这与刘晓溪等［46］的研究结果一致。其原因可能是高血压患者常出现水钠潴留引起机体血管内液及组织间液增多，且乳腺癌患者术后会降低局部淋巴引流功能，从而增加BCRL的发生风险［25］。既往Meta分析结论显示，高血压不是国外女性BCRL的危险因素，这可能与我国高血压患病人数超过3亿，且女性高血压患病率超过50%，高于西方发达国家的女性高血压患病率，造成国内外研究对象的基线情况不同有关［47］。

本研究结果显示，腋窝淋巴结清扫范围、腋窝淋巴结清扫术、淋巴结清扫数目、术后愈合并发症、淋巴结转移阳性为BCRL的危险因素。有研究表明，腋窝淋巴结清扫术、淋巴清扫范围过大和淋巴结清扫数目越多会对乳腺癌患者上肢、胸部的淋巴交通网和血管造成较大的创伤，破坏了淋巴管的代偿功能，造成术侧部位淋巴回流障碍，导致BCRL的发生［15］。乳腺癌患者术后会出现伤口感染、皮下积液等并发症［13，48］，从而引起淋巴管炎，降低局部淋巴引流功能；术后并发症会引起腋窝局部组织水肿，造成淋巴管阻塞、纤维化，导致淋巴回流障碍。HUANG等［35］认为腋窝淋巴结的状态对乳腺癌患者的治疗方案和预后有着重大影响。这可能与患者的阳性淋巴结的数目越多，接受腋窝淋巴结清扫的范围就越大，放疗的时间也会越长，造成对腋窝淋巴结和上肢、胸部组织损伤有关。上述结论与既往Meta分析结果不一致［5-7］。其原因可能是一方面乳腺癌保乳手术能够提高患者的生活质量，减少术后并发症的发生，已成为西方国家早期乳腺癌患者的首选治疗手段，但国内的保乳手术率开展情况低于30%，与西方国家尚有较大差距［49］，进而不同的手术方式会对患者产生不同的影响；另一方面，西方国家的乳腺癌患者对前哨淋巴结活组织检查接受度高，而我国患者大多接受腋窝淋巴结清扫术［50］，其BCRL的发生风险比接受前哨淋巴结活组织检查的乳腺癌患者高出4倍［14］；从而因手术方式的不同会对腋窝淋巴结清扫范围、淋巴结清扫数目、术后愈合并发症等造成不同程度的影响。因此，临床医生要根据患者的病情进展情况，选择适合患者的治疗方式，准确有效地评估腋窝淋巴结清扫范围、淋巴结清扫数目，降低BCRL的发生风险。

本研究结果显示，放疗、化疗是BCRL的危险因素。有研究表明［51］，放疗一方面会引起淋巴管扩张，结缔组织增生，使淋巴管纤维化，从而造成淋巴管收缩功能降低和静脉闭塞，增加BCRL的发生风险；另一方面，放疗会破坏淋巴管的内皮细胞，造成淋巴管的新生功能受到抑制、淋巴回流障碍，导致淋巴管炎，从而引起BCRL的发生。化疗会导致BCRL的发生，这可能与乳腺癌患者化疗期间常会出现化疗相关性中性粒细胞减少，导致患者感染、降低机体免疫力，从而引起BCRL的发生有关［52］。虽然乳腺癌化疗药物需从中心静脉给药以保证其安全性，但其化疗时间较长且化疗药物刺激性较大，长期在患侧手臂输注药物容易使其血管通透性和脆性增加，造成脉管系统的损害，从而增加BCRL的发生风险［33］。目前关于化疗与我国女性BCRL关系的文献报道较少，且有关的病因机制还需详尽探讨。因此，要进一步进行大样本、多中心的前瞻性队列研究明确化疗与BCRL的相关性。有关Meta分析结论显示，化疗不是国外女性BCRL的危险因素［5-7］，这可能与化疗的指征在不同的指南中存在较大差异有关［53］，一方面目前未明确化疗完成与乳腺手术之间的时间间隔，另一方面个体化疗的疗程也存在较大差异，新辅助治疗的适应证不再只根据临床分期，而应结合肿瘤分子分型、临床分期及患者意愿来个体化确定［54］。因此，在临床治疗过程中，医生应该严格遵循放、化疗指征，减少过度放疗对患者身体造成损害。

本研究的局限性：（1）个别危险因素纳入文献数量较少，可能会对Meta分析的结论存在一定影响；（2）纳入的回顾性研究较多，其研究设计、选择性偏倚可能对研究结果存在影响；（3）由于各研究对研究对象的年龄、体质指数的划分范围未进行统一，无法进行亚组分析；（4）个别危险因素的纳入研究存在一定的发表偏倚，可能会对研究结论的可信性造成影响。

综上所述，本研究结果显示，年龄＞40岁、体质指数≥24 kg/m2、高血压、腋窝淋巴结清扫范围、行腋窝淋巴结清扫术、淋巴结清扫数目、术后愈合并发症、放疗、化疗、淋巴结转移阳性是BCRL的危险因素。医护人员应该及时针对乳腺癌患者的高危因素做出预防和干预措施，减少BCRL的发生。个别危险因素纳入文献数量较少，今后还需开展多中心、大样本的前瞻性队列研究进一步明确其与BCRL的相关性。

作者贡献：张浩、刘锐芮进行文章的构思与设计，数据收集、整理；朱琳、梁芸进行研究的实施与可行性分析；张浩、朱琳进行统计学处理；张浩进行结果的分析与解释，撰写论文；柏丁兮、钟懿珠进行论文的修订；柏丁兮、高静负责文章的质量控制及审校；高静对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。