高度近视行Trans-PRK术中联合MMC对术后haze的影响

靳 琳，张铎龄，于春晶，梁 巍， 张 蕊，张巧思，刘小钰，张立军

0引言

角膜屈光手术分为表层和基质手术两大类。经过20余年的发展，表层手术已经发展为一站式全激光角膜切削方式，即经上皮准分子激光角膜切削术(trans-epithelial photo refractive keratomy, Trans-PRK)。表层角膜屈光手术无需制瓣，避免了与角膜瓣相关的并发症，术后角膜生物力学相对稳定，较少出现角膜扩张。但其自有的愈合特征导致表层手术术后容易出现上皮愈合延迟及角膜上皮下雾状混浊(haze)，影响患者的视觉质量，成为困扰屈光医生的主要问题，因此haze的防控问题亟待解决。本研究对Trans-PRK联合使用0.02% 丝裂霉素C(MMC)治疗高度近视防控haze的临床效果进行回顾性分析。

1对象和方法

1.1对象回顾性非随机性研究，收集2016-01/2017-12进行Trans-PRK治疗的高度近视患者89例142眼。纳入标准：(1)屈光度均稳定在2a以上；(2)术前停戴软性角膜接触镜2wk，停戴硬性角膜接触镜3mo；(3)术前等效球镜度数-6.25～-9.00D。排除标准：(1)既往角膜屈光手术史；(2)眼部疾病史(如干眼、青光眼、圆锥角膜、感染性角膜炎及眼底疾病等)；(3)既往全身性疾病史(免疫系统疾病、结缔组织疾病等)。纳入研究所有患者均知情同意，并通过大连市第三人民医院伦理委员会批准(No.2019-KT-010)。

1.2方法

1.2.1术前检查所有患者术前采取常规检查，包括裸眼视力、电脑验光、等效球镜、散瞳验光、最佳矫正视力、眼压、角膜厚度、裂隙灯显微镜、眼轴及角膜地形图等。术前3d均使用0.5%左氧氟沙星滴眼液滴眼4次/日。

1.2.2手术方法术前使用0.4%盐酸奥布卡因滴眼液点眼，每5min滴1滴，连滴3次。手术激光设备采用阿玛仕750准分子激光系统，由同一手术医师进行准分子激光切削治疗。根据瞳孔直径、角膜厚度及屈光度数设定切削直径参数，上皮厚度值设定为55μm，Trans-PRK程序一站式切削角膜上皮和基质。使用浸透0.02% MMC的吸血海绵贴敷浸润角膜基质床约30～45s，根据术前屈光度调整浸润时间，然后用大量平衡盐溶液冲洗，结束手术时配戴治疗性角膜绷带镜。术后使用0.5%左氧氟沙星滴眼液4次/日点眼2wk，妥布霉素地塞米松滴眼液4次/日点眼1wk，根据上皮恢复速度于术后4～7d摘掉角膜绷带镜，改用0.1%氟米龙滴眼液4次/日点眼，每月递减1次，连续4mo，酌情使用眼用凝胶及人工泪液滴眼液促角膜上皮修复。

1.2.3术后随访于术后1、4d，1wk，1、2、3、6mo复诊。检查项目：裸眼视力、电脑验光、最佳矫正视力、眼压、裂隙灯显微镜及角膜地形图等。记录术后眼部刺激症状、角膜上皮愈合情况、角膜有无感染及haze等情况。Haze由同一眼科医生于裂隙灯显微镜下观察分级，采用Fantes分级标准(1990)，分0～4级，0级：角膜完全透明；0.5级：斜照法可见轻度混浊；1级：裂隙灯下易发现角膜混浊，不影响观察虹膜纹理；2级：角膜轻度混浊，轻度影响观察虹膜纹理；3级：角膜明显混浊，中度影响观察虹膜纹理和晶状体；4级：角膜重度混浊，不能窥见眼内结构[1]。

统计学分析： Excel 2010 软件建立数据库，采用 SPSS 20. 0 统计软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差表示。不同基本情况比较采用独立样本t检验; 术后haze的发生率采用卡方检验，发生情况比较采用Mann-WhitneyU检验。使用树模型分析进行haze多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组患者一般资料比较纳入89例142眼中男46例73眼，女43例69眼，年龄18～46岁，术前最佳矫正视力≥0.8(小数视力)。其中2016-01/12治疗的94眼术中联合使用0.02% MMC，由于2017年国内MMC供货中断，2017-01/12治疗的48眼术中未使用0.02% MMC， 两组患者术前及术中一般资料比较见表1。

表1 两组患者术前及术中一般资料比较

2.2两组患者术后haze的发生情况MMC组与对照组术后haze发生率为8.5%(8/94)和33.3%(16/48)，差异有统计学意义(χ2=13.940，P=0.001)。MMC组术后1mo内haze发生率为 37.5%(3/8)，1～3mo内为62.5%(5/8)；对照组术后1mo内haze发生率为 68.8%(11/16)，1～3mo内为31.2%(5/16)，两组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。MMC组术后haze 均为0.5级；对照组术后haze 8眼(8/16，50%)为0.5级，8眼(8/16，50%)为1级，两组间差异具有统计学意义(P<0.05)，两组患者均未发生2级及以上haze。

2.3术后haze的相关因素分析回归结果将是否发生haze(0=未发生，1=发生)当因变量，把切削时间、切削光区直径、切削总直径、最大切削深度、最小切削深度当成自变量，带入树模型，最后发现切削光区直径越短，发生haze的可能性越大(P<0.05)；进一步构建回归树模型见图1，分析发现切削光区直径≤5.6mm时发生haze的可能性越大，当切削光区直径>5.6mm时，最大切削深度成为影响haze发生的主要影响因素(P<0.05)。

图1 术后haze的树模型。

3讨论

表层角膜屈光手术由于能够避免纽扣瓣、游离瓣和错位瓣等“瓣”相关并发症的发生，同时又能保留更多的角膜剩余基质，因此成为薄角膜、角膜形态异常患者及军人和警察等特殊职业群体的首选术式[2]。随着准分子激光技术的发展，多种表层角膜屈光手术方式应运而生，包括PRK、LASEK、Epi-LASIK和Trans-PRK等，作为新一代的表层角膜屈光手术Trans-PRK较LASEK术后角膜上皮愈合速度更快且疼痛感明显降低[3]。Ghadhfan等[4]发现Trans-PRK治疗高度近视(-6.25～-11.25D)患者术后的视觉效果要优于LASEK、PRK及LASIK，同时Trans-PRK也是术后发生并发症最少的术式，主要的并发症即是haze，因此Trans-PRK术后的haze防控是目前角膜屈光医生重点关注的问题。

目前，临床应用的防控haze的药物主要为MMC及皮质类固醇激素滴眼液[5]。MMC最早由Talamo 等[6]在角膜屈光手术中使用，发现其能有效防止haze形成，由此引起屈光医生的重视。相较类固醇激素，MMC防控haze的效果更显著，尤其适用于高度近视(≥-6.00D)和较深切削深度(≥75μm)[7]。虽然MMC有益于术后haze的防控，但仍需控制其使用浓度和时间。Thornton等[8]研究证实MMC使用浓度较使用时间在抑制haze作用中更为重要。迄今临床研究报道的MMC使用浓度范围在0.002%～0.06%[7]。0.02%的MMC是众多学者主要推荐的使用浓度，既能有效抑制haze，同时患者术后也可以获得更好的裸眼视力及最佳矫正视力[9-10]。Midena等[11]利用共聚焦显微镜证实，0.02% MMC抑制浅层角膜基质内基质细胞活化，但未见深层角膜基质细胞减少，推测MMC能够调控基质的纤维化。Stepp等[12]基础研究表明角膜损伤后，通过保留轴突黏附于角膜上皮细胞的能力， MMC可以促进角膜感觉神经的修复，从而调控纤维化过程抑制瘢痕的形成。

本研究发现Trans-PRK联合0.02% MMC治疗高度近视控制haze的效果明确，MMC组与对照组术后haze发生率分别为8.5%(8/94)和33.3%(16/48)，两组差异具有统计学意义(P<0.01)。本研究所有的haze均发生在术后3mo内，这也与先前的研究结果相似[10,13]，PRK术后3mo内是发生haze的高峰。两组均未发生临床重度haze(2级及以上)，MMC组所有haze均为0.5级；对照组50%(8/16)haze为0.5级，50%(8/16)haze为1级，两组间具有统计学意义(P<0.05)，这个结果提示我们对于高度近视患者使用0.02% MMC既可以有效降低haze的发生率又可以降低术后haze的级别，这与先前的研究结果相似。Mehlan等[14]研究发现Trans-PRK联合0.02% MMC 治疗术后haze的发生率13.79%，但该项研究中未对屈光度进行分组。Aslanides等[15]发现Trans-PRK联合0.02% MMC(使用30s) 治疗高度近视，术后3mo内haze的发生率是37%，到6mo时haze发生率减少到22%，大多数是1级及以下haze，并不影响视力，仅2眼发生2级haze。有研究发现Trans-PRK联合0.02% MMC 治疗高度近视，术后出现影响视力的haze发生率是1.7%[16]。但这两项研究均没有设未使用MMC的对照组。对于高度近视患者haze的形成除了受MMC的影响，还与准分子激光消融后角膜基质的光滑度相关，术中角膜基质床光滑可以降低术后haze的发生率[4]，因此小光斑激光切削设置及术中浸润MMC的吸血海绵要轻柔地放置于角膜基质上避免反复移动，保持角膜基质的光滑变得尤为重要。

本研究进一步进行了树模型分析，将单因素分析的5个自变量激光切削时间、切削光区直径、切削总直径、最大切削深度和最小切削深度变量全部放入模型，最终切削光区直径和最大切削深度2个变量被纳入。如图1 结果所示，切削光区直径≤5.6mm时发生haze的可能性越大，当切削光区直径>5.6mm时，最大切削深度成为影响haze发生的主要影响因素(P<0.05)。先前的研究显示，大光学区的设置显著降低表层角膜屈光手术后haze的发生率[4]，故本研究的结果与之相符。

综上所述，本研究进一步证实了与PRK和LASEK术式相同，切削光区直径的大小及切削深度也是Trans-PRK术式中 haze发生的相关因素。Trans-PRK治疗高度近视时联合0.02% MMC可以有效防控术后haze的发生，既能降低haze的发生率又降低haze的级别。对于薄角膜及角膜形态异常的高度近视患者，在选择Trans-PRK治疗时应考虑切削光区直径及切削深度的设计，应同时联合使用0.02% MMC，可以安全有效地减少haze发生，提高术后视觉质量。本研究由于是一个回顾性和非随机的研究，同时样本量不足，因此仍有不足之处。对于观察Trans-PRK联合0.02% MMC治疗高度近视的临床效果，需加大样本量及延长随访时间进一步探讨。