曲安奈德联合黄斑区格栅样光凝治疗BRVO继发黄斑水肿的疗效

刘莉静，颜 华

0引言

视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)约占视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)的80%，其病因及病理机制仍未完全阐明，单纯BRVO患者多表现为眼底静脉充盈迂曲、视网膜出血、水肿等，预后相对较好[1]；约30% BRVO可继发黄斑水肿(macular edema，ME)，长期ME可导致黄斑退行性改变、色素增生，是BRVO患者视力损害的重要原因，且ME所致的中心视力受损具有不可逆性[2-3]。黄斑区格栅样光凝一度被认为是BRVO继发ME治疗的金标准，部分患者治疗后ME虽有改善，但视力并未得到满意提高[4]。越来越多的研究指出，在黄斑区格栅样光凝基础上联合玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子(vescular endothelial growth factor，VEGF)类药物不仅可协同减轻ME，在稳定视力方面也可发挥确切疗效[5]；但抗VEGF类药物作用持续时间短，往往需反复注射，治疗费用高、依从性欠佳，且部分患者对抗VEGF治疗无应答[6]。曲安奈德(triamcinolone acetonide，TA)属长效糖皮质激素，也是经典的抗炎药物，其治疗BRVO继发ME的临床应用也并不少见，但存在继发性眼压升高、白内障等风险，近年陆续有研究指出糖皮质激素治疗BRVO继发ME疗效确切，单次注射获益可维持3～4mo[7-8]。基于此，本研究拟通过前瞻性对照研究方式分析TA联合黄斑区格栅样光凝治疗BRVO继发ME的疗效及安全性，为BRVO继发ME的临床治疗提供试验依据。

1对象和方法

1.1对象选取本院眼科门诊2016-01/2020-01收治的BRVO继发ME患者147例147眼。纳入标准：(1)年龄≥18岁，男女不限；(2)最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)0.01～1.00，且黄斑中心凹视网膜厚度(macular central retinal thickness，CMT)>300μm；(3)经光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)与荧光素眼底血管造影(fundus fluoresce angiography，FFA)确诊BRVO，且为非缺血型；(4)均为首次接受BRVO继发ME相关治疗。排除标准：(1)继发眼部新生血管病变者；(2)新生血管性青光眼患者；(3)既往接受过抗VEGF药物、糖皮质激素类药物、激光光凝治疗者。本研究符合《赫尔辛基宣言》相关要求，通过医院伦理委员会审核。患者自愿签署治疗知情同意书。

1.2方法

1.2.1治疗方法对照组患者接受玻璃体腔注射康柏西普治疗，采用1+PRN(按需)模式，按需标准：BCVA下降≥2行；ME复发(CMT增加≥100μm)；两次注射间隔时间≥4wk。常规术前散瞳、表面麻醉，0.25g/L碘伏冲洗结膜囊，术眼颞下方距离角巩缘后3.75mm处垂直进针，注射0.05mL康柏西普(10mg/mL)；术后涂左氧氟沙星眼膏，包扎术眼。观察组患者接受玻璃体腔注射TA 0.05mL(2mg)治疗，采用1+PRN模式，按需标准参照对照组。两组患者均在药物治疗后1wk开展黄斑区格栅样光凝治疗，激光治疗前术眼常规复方托吡卡胺散瞳，盐酸奥布卡因滴眼液表面麻醉，应用全视网膜激光镜行黄斑区格栅样光凝治疗，光凝范围为FFA显示的无灌注区域，光斑直径100～500μm，曝光时间0.2s，光斑反应Ⅱ～Ⅲ级；单次激光范围≤1/4象限，两次激光间隔1wk，若出血浓密遮蔽视网膜则待出血吸收后补充激光治疗；术后普拉洛芬滴眼(4次/d，7d)。

1.2.2观察指标分别于治疗前、治疗后1wk，1、3、6mo测量视力、CMT及眼压，其中视力采用标准对数视力表检测，结果转换为LogMAR视力进行统计分析；CMT采用OCTA检测，以黄斑中心凹为中心，横向扫描6mm×6mm，扫描深度19mm，横向及纵向光学分辨率为14、7μm，测量视网膜黄斑中心凹内界膜至色素上皮层高反光带外侧的厚度，重复测量3次，取平均值；眼压采用CT-80型非接触式眼压计测量。分别于治疗前、治疗后6mo采用OCTA扫描以黄斑中心凹为中心的3mm×3mm区域，检测黄斑区浅层毛细血管(superficial capillary plexus，SCP)血流密度、深层毛细血管(deep capillary plexus，DCP)血流密度、中心凹无血管区(foveal avascular zone，FAZ)面积。随访6mo，观察两组患者眼压升高、医源性白内障、结膜相关并发症(水肿、出血、充血)、玻璃体出血等并发症发生情况，记录玻璃体腔注射次数、激光能量值。

2结果

2.1两组患者一般资料比较将纳入患者按随机数字表法进行分组，观察组患者73例73眼，其中男49例，女24例；年龄35～72(平均50.33±8.12)岁；ME病程27～259(平均125.47±86.33)d；ME分型：浆液性视网膜脱离(serous retinal detachment，SRD)型20眼、囊样水肿(cystoid macular edema，CME)型25眼、混合型28眼。对照组患者74例74眼，其中男45例，女29例；年龄35～70(平均50.17±9.34)岁；ME病程35～244(平均113.877±86.05)d；ME分型：SRD型22眼、CME型25眼、混合型27眼。两组患者年龄、性别构成比、ME病程及分型等一般资料差异均无统计学意义(P>0.05)。

表3 不同ME分型患者治疗前后BCVA比较

2.2两组患者BCVA比较治疗前后，两组患者BCVA比较具有组间差异性和时间差异性(F组间=3.815，P组间<0.05；F时间=4.271，P组间<0.05；F交互=2.778，P>0.05)。治疗后各时间点两组患者BCVA均较治疗前明显改善(t观察组=18.886、21.031、30.438，t对照组=20.645、22.939、37.717，均P<0.01)，且治疗后1mo时观察组患者BCVA优于对照组(P<0.05)，见表1。治疗前，两组中不同年龄分层、不同ME分型患者BCVA差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后6mo时，各亚组患者BCVA均较治疗前显著改善，其中观察组中年龄<50岁患者BCVA显著优于对照组中年龄<50岁患者(t=3.295，P<0.05)；两组中SRD型患者BCVA均显著优于CME型与混合型患者，CME型患者BCVA均显著优于混合型患者(P<0.05)，但两组之间各ME分型亚组患者BCVA比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2、3。

表1 两组患者BCVA比较

表2 不同年龄分层患者治疗前后BCVA比较

2.3两组患者CMT比较治疗前后，两组患者CMT比较具有组间差异性和时间差异性(F组间=3.885，P组间<0.05；F时间=3.117，P组间<0.05；F交互=2.229，P>0.05)。治疗后各时间点两组患者CMT较治疗前均明显下降(t观察组=22.147、26.083、28.543、24.909，t对照组=22.147、20.178、26.379、23.764，均P<0.01)，且治疗后3mo时观察组患者CMT高于对照组(P<0.01)，见表4。

表4 两组患者CMT比较

2.4两组患者眼压比较治疗前后，两组患者眼压比较差异有统计学意义(F组间=10.117，F时间=10.452，F交互=7.852，均P<0.01)。治疗后两组患者眼压较治疗前有不同程度上升(t观察组=-18.130、-24.726、-19.215、-15.141，均P<0.01；t对照组=-0.522、0.748、-3.839、-1.145，P=0.602、0.455、<0.01、0.254)，且治疗后各时间点观察组患者眼压水平均高于对照组(P<0.01)，见表5。

表5 两组患者眼压比较

2.5两组患者黄斑区血流密度和FAZ面积比较治疗前，两组患者SCP血流密度、DCP血流密度、FAZ面积差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后6mo时，两组患者SCP血流密度均较治疗前明显上升(t=-14.370、-13.651，均P<0.001)，但组间差异无统计学意义(P>0.05)；DCP血流密度、FAZ面积组内及组间差异均无统计学意义(P>0.05)，见表6。

表6 两组患者黄斑区血流密度和FAZ面积比较

2.6两组患者并发症及治疗情况比较随访期间，两组患者均未见医源性白内障、玻璃体出血等严重并发症发生；治疗后并发症主要以眼压升高常见，观察组眼压升高21眼，其中7眼经降眼压药物干预后眼压恢复正常，其余14眼均为一过性眼压升高；对照组眼压升高11眼，其中2眼使用降眼压药物后眼压恢复正常，其余9眼均为一过性眼压升高；观察组眼压升高发生率高于对照组(χ2=4.170，P=0.041)。观察组患者玻璃体腔注射次数(1.21±0.74次)低于对照组(3.62±2.08次)，差异有统计学意义(t=9.383，P<0.01)，但两组患者光凝治疗过程中所采用的激光能量值(97.45±3.25mWvs96.99±4.03mW)差异无统计学意义(t=0.761，P=0.447)。

3讨论

玻璃体腔内注射药物联合黄斑区格栅样光凝治疗BRVO继发ME被广泛用于临床。康柏西普、TA均是相对常见的玻璃体腔内注射药物。康柏西普作为VEGF受体-抗体重组融合蛋白，可特异性结合VEGF，抑制VEGF及其受体的信号传递过程，从而达到抑制血管内皮细胞增殖、抑制新生血管生长的目的[9-10]，但多数患者需反复注射，累积治疗费用相对昂贵，并存在耐药现象，部分患者即使视力获得改善，在治疗4a后仍需不时用药[11]。TA则是长效糖皮质激素，目前糖皮质激素治疗BRVO继发ME的具体机制虽并未完全阐明，但多数研究支持糖皮质激素可能影响多种炎症因子表达发挥治疗有效性[12-13]。研究指出，TA维持2～3wk以上可减轻组织细胞免疫反应，并降低视网膜内皮系统消除颗粒性抗原或变形细胞的作用等，减轻效应期免疫炎症反应，稳定血-视网膜屏障结构功能；同时也能发挥抗VEGF作用，抑制VEGF介导的血管通透性增加效应[14]，但TA存在眼压升高、晶状体混浊、医源性白内障等并发症风险[15-16]。

既往关于TA与康柏西普治疗BRVO继发ME的临床研究并不少见，但结论不尽相同。本研究显示，治疗后两组视力均改善，观察组治疗后1mo时优于对照组，但治疗后6mo时两组视力相当。由此可见，在黄斑区格栅样光凝治疗基础上联合康柏西普或TA治疗后6mo时对视力的改善作用是相当的。为进一步明确治疗方案与年龄、ME分型的关系，本研究分别对不同年龄分层、ME分型患者治疗前、治疗后6mo视力水平进行比较，结果显示各年龄亚组、ME分型亚组患者治疗后6mo时BCVA均显著改善，但观察组中年龄<50岁患者治疗后6mo时BCVA显著优于对照组中年龄<50岁患者，两组中SRD型患者治疗后6mo时BCVA显著优于CME型与混合型患者，CME型患者治疗后6mo时BCVA显著优于混合型患者，但两组之间各ME分型亚组患者治疗后6mo时BCVA比较差异无统计学意义。由此可见，年龄<50岁患者接受TA治疗6mo时对视力的改善较康柏西普更显著，分析可能与年轻患者炎症反应相对更严重，TA作为长效糖皮质激素，可有效缓解炎症反应有关。而不同ME分型的BRVO继发ME患者开展TA或康柏西普治疗时，SRD型治疗获益最好，CME型及混合型ME治疗效果均相对欠佳，但两种治疗方案对相同ME分型患者的视力改善作用相当。

本研究结果表明，治疗后两组CMT较治疗前均明显下降，观察组治疗后3mo时CMT高于对照组，但治疗后6mo时差异并不显著，提示两种药物在改善BRVO继发ME上获益相当。张鹏等[17]Meta分析也显示，抗VEGF药物组、TA组经治疗6mo时的BCVA、CMT差异无统计学意义[MD=-0.03(95%CI：-0.11～0.05)、-15.37(95%CI：-36.29～5.55)，均P>0.05]；但眼压差异有统计学意义[MD=-2.73(95%CI：-3.59～-1.86)，P<0.05]。本研究显示，观察组治疗后1wk，1、3、6mo时眼压水平明显升高，而对照组则相对平稳，且观察组治疗后不同时间点眼压水平均高于对照组，提示TA可导致眼压升高。这与马锋伟等[18]研究结论相符，分析眼压升高与TA存在皮质类固醇性高眼压有关。既往研究显示，与正常眼比较，BRVO继发ME患者SCP血流密度、DCP血流密度明显下降[19-20]。本研究显示两组患者经治疗后，SCP、DCP血流密度较治疗前均有提升，且组间差异无统计学意义。提示两种治疗方案对黄斑区血流密度的改善作用相当。FAZ是主要毛细血管网络在无毛细血管区边缘所形成的环，FAZ内的细胞主要由脉络膜滋养，正常生理条件下脉络膜可满足FAZ的基本代谢要求。而对于BRVO继发ME患者，因黄斑区局部结构、生化系统改变，FAZ面积扩大[21]。既往研究指出，在接受抗VEGF治疗后，FAZ面积呈进行性扩大的趋势，且FAZ面积越大，缺血越严重，尤其是反复应用抗VEGF药物可加速视网膜毛细血管闭塞进展[22]，但也有研究认为注射抗VEGF药物对FAZ面积并无显著影响[23]。本研究中，两组治疗后6mo时FAZ面积较治疗前有一定上升，但组内及组间差异均无统计学意义。由此可见，基于黄斑区微血管结构相关指标，两种方案治疗BRVO继发ME的获益是相当的。

本研究中随访期间两组患者均未见晶状体混浊发生，但观察组眼压升高发生率显著高于对照组，其中多数为一过性眼压升高，可自行降至正常范围，少数应用降眼压药物治疗后恢复至正常范围。因此，相对于康柏西普，玻璃体腔注射TA可引起眼压升高，但眼压升高等不良反应可经医疗措施干预。此外，在两组激光能量值均衡可比的条件下，观察组玻璃体腔注射次数低于对照组，但抗VEGF药物治疗价格相对昂贵，基于药物的经济-效益考虑，对经济状态相对较差、对康柏西普欠敏感、年龄<50岁的患者或可考虑TA替代治疗。

综上所述，TA联合黄斑区格栅样光凝治疗BRVO继发ME可获得确切疗效，尤其是年龄<50岁患者采用TA联合黄斑区格栅样光凝治疗可能取得更佳的视力改善效果，但需重视TA对眼压的影响，TA应用期间需加强眼压监测。但本研究随访时间尚短，样本量也相对较小，拟继续延长随访时间后持续探究TA联合黄斑区格栅样光凝治疗BRVO继发ME的临床价值。