狼疮性肾炎中西医结合治疗研究进展

杨翔 林丽 崔裕如 邓琴 李莉

摘要：狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮较为严重而常见的并发症，为难治性疾病。通过检索、分析近5年来CNKI所载中西结合治疗狼疮性肾炎的临床及实验研究相关文献资料，发现中西医结合治疗狼疮性肾炎的临床和实验研究多从增效减毒效应、调节免疫和肾脏保护作用机制等方面进行，实验研究主要阐明中西医结合治疗狼疮性肾炎的作用机制，为中西医结合治疗的有效性研究提供科学实验依据。认为中西医结合疗法具有优势互补的特点，能协同激素等西药增强疗效并减轻西药的毒副反应，减少狼疮性肾炎的复发，同时能充分发挥中医药多靶点、多方位的药理作用，明显提高治疗效果，具有一定的现实指导意义。

关键词：狼疮性肾炎;临床研究;实验研究;中西医结合疗法;综述

中图分类号：R692.3 文献标志码：A 文章编号：1007-2349（2021）06-0074-05

狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）较为严重而常见的并发症，约有50%以上的SLE患者有肾损害的临床表现，肾活检显示几乎100%的肾脏受累，免疫复合物形成与沉积是SLE引起肾脏损害的主要机制[1]。然而该病的发病机制尚未完全阐明，这仍然是目前未解决的热点和难点[2]。LN常因迁延不愈而发展为肾脏纤维化甚至肾功能衰竭，这也是LN患者的主要死因之一[3]。目前LN的标准治疗药物包含糖皮质激素和免疫抑制药[4]，但长期使用激素及免疫抑制剂毒副作用较大，如机体的免疫功能低下，继发感染、消化道出血、糖尿病、骨质疏松等，患者的医从性较差，停药后患者复发的概率较高[5-6]。

根据LN的临床表现可归为中医的“阴阳毒”、“肾脏风毒”、“腰痛”、“水肿”等病范畴[7]。一般认为，LN的病机以先天禀赋不足、肝肾阴虚为本，热毒血热为标;正气亏虚贯穿于病程的始终，湿热毒邪则是诱发加重及反复发作、迁延不愈的重要因素[8]。近年来，中西医结合疗法已成为治疗LN的主要方法和研究方向;大量研究显示，中西医结合治疗LN较单纯西药治疗LN，在提高疗效、减少LN复发和西药毒副作用、改善预后等方面具有独特的优势[9-10]。

本文对近5年来CNKI所载中西医结合治疗LN的临床研究与动物实验研究的文献资料进行了检索、总结和分析，现综述于下。

1 临床研究方面

1.1 对LN的增效减毒作用研究 安永涛等[11]将30例女性SLE患者随机分为2组，西药组予泼尼松治疗，中西药结合组加用雷公藤多苷。经治疗后中西药组患者较西药组患者SLEDAI评分明显降低，24h尿蛋白减少，糖皮质激素受体（GR）的表达上升。结果表明雷公藤多苷与西药联用对SLE具有良好疗效并且雷公藤多苷对激素具有增效作用。杨晔颖等[12]将55例瘀血痹阻、阴虚内热证的LN患者随机分为西药组（26例）和中西药组（29例），西药组予激素+羟氯喹治疗，中西药组在西药组基础上加用益气滋阴祛瘀方加减;评价并比较2组患者治疗前后相关实验室指标及激素撤减情况，激素撤减率：中西结合组58.62%，西药组29.62%;结果表明益气滋阴祛瘀方与西药联用对于阴虚内热、瘀血痹阻证LN患者起到肾脏保护作用，明显改善临床症状;益气滋阴祛瘀方对于撤减激素具有良好的辅助作用。李晓勇等[13]将126例LN患者随机分为2组，西药组口服来氟米特片+醋酸泼尼松片，中西药结合组在西药组的基础上加服百令胶囊;2组患者均连续治疗6个月。总有效率：中西结合组92.06%，西药组79.37%。王莉等[14]将52例LN患者随机分为实验组和对照组，对照组应用环磷酰胺和强的松治疗，实验组在对照组基础上加用益肾化瘀透邪方;观察2组患者的临床治疗效果、SLEDAI评分、肝肾功能、血浆白蛋白、白细胞计数等指标;临床有效率：实验组96.15%，对照组69.23%。项协隆等[15]将108例LN患者分为激素+环磷酰胺组（52例）、激素+环磷酰胺合昆仙胶囊组（56例），总有效率：中西结合组87.5%，西药组67.3%。陈健[16]将60例LN患者随机分2组，西药组予强的松治疗，中西药结合组予强的松+四妙勇安汤治疗;结果显示总有效率：中西结合组100%，西药组70%，中西药组理化指标改善幅度更大，四妙勇安汤与西药联用对于LN具有治疗作用，同时联用的不良反应发生率更低。张旭东等[17]将98例气阴两虚型LN患者随机分为2组，西药组给予环磷酰胺+醋酸泼尼松片治疗，中西药结合组在西药组治疗基础上加用参芪地黄汤。结果显示，治疗后2组血肌酐（SCr）、血沉（ESR）及血管内皮生长因子（VEGF）水平低于治疗前，中西药组指标水平低于西药组，中西药组不良反应发生率低于西药组。参芪地黄汤+环磷酰胺+醋酸泼尼松能有效改善LN，且参芪地黄汤能降低使用西药的不良反应发生率。

1.2 对LN的作用机制探究 有研究认为，血管内皮生长因子（VEGF）参与了LN的起病和发展，可作为监测SLE病情和活动度的指标[18];进一步研究表明，VEGF参与了蛋白尿的形成及肾脏损害[19]。芦德银[20]在临床研究中亦检测了患者血清VEGF水平，结果显示，治疗后中西医结合治疗组VEGF水平较西药组低。师军华等[21]将94例LN患者随机平均分为西药组和中西医结合组，每组各47例，西药组采用甲泼尼龙和环磷酰胺治疗，中西医结合组在西药组基础上加用狼疮肾I号方辨证内服。治疗后2组患者肾功能、免疫相关指标均有改善，血浆纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）水平均降低;较之西药组，中西医结合组指标改善更加明显，2组数据具有统计学差异。研究结果提示狼疮肾I号方治疗LN时能改善高凝状态，减轻肾小球内凝血，从而对肾脏的损害有减轻作用。夏嘉等[22]将95例阴虚内热、水瘀互结证LN患者随机分为西医组、中医组和中西医结合组，中医组口服养阴清热、活血利水方，西医组静滴环磷酰胺1.0 g/月，中西医结合组在中药组方的基础上静滴环磷酰胺0.6 g/月，连续治疗6月;结果显示，3组治疗均有疗效，中西医结合治疗组疗效优于其他2组;认为该中药组方可能是通过改善LN患者血清中γ-干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-4（IL4）、转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达，从而发挥治疗效果。苏保林等[23]将72例脾肾阳虚型LN患者随机分为2组，西药组予甲泼尼龙片联合吗替麦考酚酯胶囊治疗，中西药结合组在西药组基础上加真武汤;治疗8周后比较2组总体疗效：中西结合组87.9%，西药组79.4%;中西结合组患者临床症状缓解更加明顯;2组肾功能指标均有改善，中西结合组患者肾功能指标改善较多。曹繁华等[24]将100例LN患者随机分为对照组（激素+环磷酰胺）与观察组（激素+环磷酰胺合补肾清热毒合剂），每组50例;治疗3个月后，按照肾功能改善程度评价疗效：观察组总有效率为92%，显著高于对照组的78%;治疗后观察组CD4+及CD4+/CD8+比值均显著高于对照组，且CD8+显著低于对照组，观察组血清IFN-γ、TGF-β1、IL-4与IL-18水平均显著低于对照组。结果表明，补肾清热毒合剂联合西药对狼疮性肾炎患者疗效显著，能调节其免疫功能，具有一定的抗炎作用，并能减少肾脏损伤。许正锦等[25]将66例LN病例随机平均分为观察组与对照组，另设健康对照组20 例;对照组采用西医常规治疗，观察组在对照组基础上联合加味黄芪桂枝五物汤治疗，疗程6个月。观察2组病例治疗前后血皮质醇水平、GR mRNA转录水平变化等;健康对照组仅测全血GR mRNA转录水平。结果显示治疗后观察组患者血皮质醇水平、血GR mRNA转录水平均明显高于对照组，认为西药联合加味黄芪桂枝五物汤治疗后，能明显提高LN患者在小剂量激素治疗阶段，血皮质醇水平及血GR mRNA转录水平，推测其作用机制可能与上调LN患者GR数量，在小剂量激素治疗阶段促使下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴（HPAA）功能恢复有关。舒峤等[26]将47例LN患者随机分为激素+环磷酰胺治疗组、激素+环磷酰胺合百令胶囊治疗组，连续治疗12个月。结果总有效率为西药组62.5%，中西结合组87.0%;其后又检测了外周血巨噬细胞miR-127表达，结果显示治疗组miR-127水平较对照组低，数据有统计学差异，据此推测百令胶囊是通过抑制巨噬细胞增殖和吞噬功能，减少促炎因子释放改善LN病情。

2 实验研究方面

2.1 增效减毒效应及安全性实验 项晓骏等[27]选取20只健康昆明小鼠作为空白对照组（0.9%氯化钠溶液），同时将60只MRL/lpr小鼠随机分为3组，即模型组（0.9%氯化钠溶液）、西药组（泼尼松）、联合组（解毒祛瘀滋阴汤+泼尼松）各20只;结果显示解毒祛瘀滋阴方对减少激素的毒副作用具有一定效果，对小鼠激素耐药也有一定改善，其改善耐药可能是通过上调GR mRNA表达水平来实现的。林丽等[28]将40只MRL/lpr狼疮小鼠平均分为模型组、黄芪生脉二至饮组、激素组（醋酸泼尼松）和黄芪生脉二至饮+激素组4组，并灌药10周。实验结果显示黄芪生脉二至饮+激素能显著降低尿蛋白水平，减少肾组织免疫复合物的沉积及病理性损伤，延缓狼疮小鼠肾组织病理改变，具有良好肾保护作用;同时，黄芪生脉二至飲+激素相较于激素组在改善脾淋巴细胞增殖功能及脾指数方面有显著差异，能显著增加T淋巴细胞的增殖功能，显著改善激素诱导的免疫抑制状态;表明黄芪生脉二至饮+激素治疗LN有明显的增效减毒效应。

此外，多项研究对激素耐药狼疮鼠运用三七皂苷（PNS）治疗进行了系列实验，均采用激素灌胃的方式建立了激素耐药的狼疮鼠模型，其后分别检测了激素耐药狼疮鼠的肾功能、免疫学指标、脂代谢指标，结果显示PNS对于激素耐药狼疮鼠肾脏具有保护作用，能调节其免疫水平及脂代谢水平，且PNS能改善狼疮鼠脾淋巴细胞激素耐药并对激素耐药有一定逆转作用。[29-34]

2.2 对肾脏保护的作用机制研究 吴洋等[35]将50只小鼠分5组：正常组C57BL/6J小鼠（0.9%生理盐水），MRL/lpr小鼠根据尿蛋白含量随机分为模型组、中药组、中药联合激素组、激素组4组;连续给药4周后观察P-STAT3、尿蛋白含量、SCr、BUN及肾脏病理变化。实验结果显示，中药联合激素组各项指标较其他几组明显改善，肾脏HE染色三个治疗组肾组织局部轻度系膜细胞增生，肾小球炎症细胞浸润减少;认为益肾养阴合剂可能通过抑制P-STAT3调节免疫功能，减少了LN肾脏损伤。李子贺等[36]通过大鼠实验研究发现清热化瘀滋阴方能够改善大鼠肾功能，又通过MRL/lpr小鼠实验检测了小鼠肾脏Bcl-2、Bax蛋白的表达，推测清热化瘀滋阴方可能是通过促进LN肾组织细胞凋亡，从而抑制LN肾组织增生病变而发挥肾脏保护作用。吴晶金等[37]将30只MRL/lpr小鼠随机平均分为6组：模型组、激素组（醋酸泼尼松）、益肾养阴合剂组包括：低剂量组、中剂量组、高剂量组、中药+激素组;检测各组血清中抗氧化酶复合物——超氧化物歧化酶（SOD），丙二醛（MDA），过氧化氢酶（CAT）的OD值及ds-DNA水平;实验结果表明，益肾养阴合剂能降低SLE活动度并且增加肾脏抗氧化应激能力，减少活性氧对肾的损伤，激素与之联合使用效果更佳。

2.3 对专病专方、专药的实验研究 范永升教授[38]认为热毒血瘀阴虚是SLE发生的基本病机，解毒袪瘀滋阴法是治疗SLE的基本法则;针对SLE热毒内盛、阴液不足、伴有瘀血内阻的证候，筛选出由“干地黄、炙鳖甲、升麻、积雪草、白花蛇舌草、青蒿、赤芍、佛手片、薏苡仁、生甘草”等组成的解毒袪瘀滋阴方，临床疗效显著。对于该方从肾脏保护、免疫相关方面进行了大量的实验研究。如谢冠群等[39]将24只MRL/lpr狼疮鼠随机分成模型组、解毒祛瘀滋阴方组、强的松组、解毒祛瘀滋阴方+强的松组，结果显示狼疮鼠在发病后使用激素的情况下，Toll样受体-4（TLR4）表达是上升的，表明其固有免疫反应增强反而更容易感染，可能与其他功能失常有关。据谢冠群等[40]论述，使用激素后巨噬细胞吞噬功能随激素用量增加而降低，解毒祛瘀滋阴方能增加巨噬细胞吞噬能力，从而发挥减毒作用。嵇丽娜等[41-42]通过动物实验研究发现，解毒祛瘀滋阴方能减少NF-κB、肿瘤坏死因子α（TNF-α）mRNA表达，下调白细胞介素-6（IL-6）水平从而抑制炎症反应。陈红波等[43]通过实验观察发现，解毒祛瘀滋阴方能上调MRL/lpr狼疮鼠CD4+T细胞的DNA甲基化水平，减少肾脏损害。胡金波等[44]的实验结果表明，解毒祛瘀滋阴方能有效的调节MRL/lpr狼疮鼠多种氨基酸的代谢，对肾脏具有一定的保护作用。

周晓庆等[45]将50只BALB/c小鼠随机分为：对照组（生理盐水）6只、模型对照组（注射药物溶剂）14只、醋酸泼尼松组15只、黄牛奶树树茎醇提取物组15只;实验结果表明，黄牛奶树树茎醇提取物细胞毒性小，对Th17细胞分化有明显抑制作用，并且能降低相关炎症因子IL-17A、IL-17F的水平;其肾组织PAS染色、Igg，IgM免疫荧光分析也表明，黄牛奶树树茎醇提取物能减少LN小鼠肾脏免疫复合物沉积，减轻肾脏损伤。

3 小结

LN为常见的继发性肾脏疾病之一，亦属难治性疾病。中西医结合治疗LN多从调节免疫及相关基因的表达等方面发挥作用，临床与实验研究结果显示出中西医结合优势互补的特点，既能协同激素等西药增强疗效，并减轻其毒副反应，起到“增效减毒”作用，同时，又能充分发挥中医药多靶点、多方位的药理作用，从而明显提高临床治疗效果。

目前对LN的中西医结合临床研究主要是病证结合，辨证用药，能较好地发挥中医药的优势特色;然而，对中医的辨证分型与西医肾脏病理分型的相关性研究尚少，有待加强。动物实验研究目前虽已深入到分子水平，用于实验的自发性狼疮小鼠与临床病例的发病情况有高度的相似性和关联性，但无法做到对其进行辨证用药的实验研究，难与临床研究完全等同。故笔者认为，实验研究主要是阐明中西医结合治疗LN的作用机制，为中西医结合治疗LN和中药新药的研制提供科学实验依据，对LN进行中西医结合的有效性实验研究具有重要的现实指导意义。

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（收稿日期：2021-02-19）