蛭蛇通络胶囊治疗中风（气虚血瘀证）的成本效用分析

王志恒，王晓梅，潘 婕，左凯妮，张梦培，张皓翔，周佳孟，王 葳，卢斯琪，朱文涛*

1.北京中医药大学管理学院，北京 102488

2.首都医科大学附属北京潞河医院，北京 101149

缺血性脑卒中西医又称脑梗死，中医称“中风”，是由于脑部血液供应障碍导致脑组织发生缺血缺氧性变性或死亡，且出现相应的神经功能受损表现的临床常见病，该病患病人群以老年人居多，且复发率较高[1-2]。全球疾病负担研究（Global Burden of Disease Study，GBD）数据显示，2016年我国缺血性脑卒中患病率为1.76%，缺血性脑卒中患者再发脑卒中风险远远高于普通人群。根据近几年卫生部对全国36 个城市90 个县的死亡监测资料，脑卒中一直是中国人群死亡的主要原因[3-4]。国际权威期刊《柳叶刀》在线发表了由中国疾病预防控制中心与美国华盛顿大学健康测量与评价研究所合作完成的中国疾病负担研究[5]，结果显示，1990—2017年，中国居民疾病谱发生重大变化，即中风和缺血性心脏病取代下呼吸道感染和新生儿疾病，成为疾病负担的主要原因，中风、缺血性心脏病以及肺癌等慢性疾病已成为中国居民过早死亡的主要原因[6]。

蛭蛇通络胶囊的主要组成为葛根、黄芪、丹参、冰片、石菖蒲、红花、川芎、天麻、水蛭、人参、郁金及乌梢蛇[7]。研究表明，蛭蛇通络胶囊具有益气活血、祛瘀通络、息风止痉的功效，可促进患者血脂水平的恢复，减轻血液黏度，促进脑梗死患者的病后恢复[8]。其中，乌梢蛇可以起到通经络的功效，水蛭具有活血化瘀之功效，动物类药联合使用可以起到祛瘀通络和解痉的功效，黄芪具有补气益气的功效[9]。且目前尚无关于蛭蛇通络胶囊的药物经济学相关研究，因此，本研究拟基于中国环境下，对蛭蛇通络胶囊治疗中风的经济性进行研究和分析，为蛭蛇通络胶囊的临床应用与医保准入提供决策支持，以促进卫生资源的合理配置。

1 研究资料

蛭蛇通络胶囊III 期临床试验按照《中药新药治疗中风病的临床研究指导原则》和《蛭蛇通络胶囊III 期临床试验方案》，由湖北省中医医院为临床负责单位，陕西中医药研究院附属医院、陕西省人民医院、吉林省中医中药研究院、西安交通大学第一医院、云南中医学院附属医院为临床研究合作单位，自2004年10月至2005年6月开展随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床试验。在III 期临床试验中，纳入标准为符合动脉粥样硬化性血栓性脑梗死西医诊断标准及中医中风病气虚血瘀证诊断标准，疾病分期为恢复期的合格受试者。试验组给予蛭蛇通络胶囊治疗，对照组给予脑安胶囊治疗，治疗28 d 结束（1 个疗程）时比较2 种治疗方案的综合疗效、神经功能缺损程度、患者生活能力状态、中医证候疗效和单项症状疗效等指标。III 期临床试验严格按照临床试验方案和标准进行，在试验数据质量方面有一定保障。

本研究以医保为研究角度，基于Ⅲ期临床试验结果，通过检索中风疾病长期治疗的研究文献，构建4 状态的Markov 模型，模拟治疗后长期的疾病发展。

2 方法

2.1 模型构建

目前应用于评价中风患者生活质量的评价量表使用广泛的有美国国立卫生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS)、Barthel 指数（BI）和改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）。由于蛭蛇通络胶囊Ⅲ期临床试验已结束，且试验缺乏直接测得的相应健康效用值，故本研究通过Ⅲ期临床试验研究数据、现有研究文献和专家意见，构建了1 个4 健康状态（状态0-2/预后较好、状态3-5/预后较差、复发状态、死亡）的Markov 模型，将患者总的生活能力状态转化为得到疗程治疗结束时2 组患者的健康状况分布，并运用Treeage 和Excel 软件构建Markov 模型进行模拟运算，分析2 种治疗方案治疗中风的长期成本与效果，模拟患者在疾病状态间的转归，直到死亡或30年的情况。患者总的生活能力状态表总分0-2、3-5 分别对应mRS 评分0-2、3-5，且分别代表不同的模型状态：预后较好（无或轻度残疾）、预后较差（出现中重度残疾）、死亡[10]，模型构建与状态对应见图1。由于目前我国缺乏完整的“植物人”流行病学和生命质量等相关调查研究的资料，植物人状态与死亡之间存在较大争议，且在Ⅲ期临床试验中未出现植物人状态，故暂不将植物人状态纳入本研究之中。

图1 Markov 模型构建Fig.1 Construction of Markov model

2.2 模型参数

2.2.1 贴现率[11]本研究对模型中的成本和产出进行5%（0～10%）的年贴现率处理，成本数据根据文献的研究年份进行5%的贴现处理，将成本价格贴现至2020年价格水平。

2.2.2 阈值[11]：国际上通常采用国内生产总值（gross domestic product，GDP）作为阈值标准。本研究评估指标为增量成本-效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER），根据《中国药物经济学评价指南》对于药物经济学评价的推荐意见：ICER＜人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP＜ICER＜3 倍人均GDP，增加的成本可以接受；ICER＞3 倍人均GDP，增加的成本不值得接受。 因研究期间我国2020年人均GDP 报告尚未公布，因此，本研究根据我国现已公布的2020年GDP 值（1 015 986 亿元）与我国第7 次人口普查结果人数（13.71 亿人）进行相除计算2020年人均GDP，将我国2020年人均GDP（74 130.51 元）作为本研究的阈值（λ）。

2.2.3 健康产出[11]本研究的健康产出为质量调整生命年（quality adjusted life year，QALY）。基于Markov模型，对患者各疾病状态效用进行赋值，计算各状态的累计时间长度，终加权得到所需的QALY。

2.2.4 周期模拟及调整[11]本研究以1年为一个研究模拟周期，模拟30 个循环周期，即模拟治疗结束后至患者死亡或30年的疾病发展状况。此外，本研究对各治疗方案的模拟成本和产出进行半周期校正，Markov 模型属于离散模拟，假设每个周期的成本和产出在周期初发生，而实际情况下患者在各状态之间的转移是连续，如不进行半周期校正将会高估每个治疗方案的成本和产出。

2.3 数据及来源

2.3.1 人口基本信息 本研究基于蛭蛇通络胶囊Ⅲ期临床试验，Ⅲ期临床试验中纳入符合动脉粥样硬化性血栓性脑梗死西医诊断标准及中医中风（气虚血瘀证）诊断标准，疾病分期为恢复期的合格受试者，共观察患者440 例，其中脱落1 例，共完成439 例临床研究病例，其中试验组329 例，对照组110 例。对试验组与对照组入组时人口学资料和疾病基本情况（年龄、性别、合并症、合并用药、生命体征、病程等）进行统计分析，结果显示试验组与对照组差异均无统计学意义，两组均衡可比（表1）。

表1 Ⅲ期临床试验人口统计资料及基线特征Table 1 Demographics and baseline characteristics of phase III clinical trial

Ⅲ期临床试验研究共收集治疗前后患者总生活能力状态表完整信息的患者429 例，试验组323 例，对照组106 例。患者总生活能力状态分布情况见表2。由Ⅲ期临床试验数据可知，试验组与治疗组在治疗前后的2 组模型疾病状态分布均无统计学差异，试验组治疗前状态0-2 的分布略低于对照组，治疗结束后试验组在状态0-2 的患者分布略高于对照组；对照组治疗前患者疾病状态分布略优于试验组，而治疗后，试验组的患者疾病分布略优于对照组。因此，在Markov 模型的模拟中，Ⅲ期临床试验的治疗前患者的疾病状态分布不会对模型模拟结果产生负向影响，可将治疗结束后的疾病状态分布引入模型中进行模拟。并在敏感性分析中，对试验组与对照组状态0-2 初始分布进行20%的上下幅度的调整，以探究对模型最终结果的影响。见表3。

表2 试验组与对照组治疗前后总生活能力状态分布Table 2 Distribution of total living ability before and after treatment in experimental group and control group

表3 试验组与对照组治疗前后各疾病状态分布Table 3 Distribution of disease status before and after treatment in experimental group and control group

2.3.2 转移概率

本研究的Markov 状态转移概率的模型参数来自文献回顾及中国国家卒中登记（China National Stroke Registry，CNSR）和中国缺血性卒中登记数据库（Thrombolysis Implementation and Monitor of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-CHINA）相关研究中的数据[10,12-15]，其中，CNSR 和TIMS-CHINA 的研究是我国权威的脑卒中治疗的临床研究，研究表明风痰瘀阻证和气虚血瘀证是缺血性脑卒中（中风）的基本证型，分布频率最高[16]，因此卒中登记处的研究数据可以在一定程度上反映本研究中风（气虚血瘀证）人群的疾病发展特征，故采用以上文献的相关报道作为本研究的疾病状态转移概率参数。见表4。

表4 模型中使用的参数的估计值与变异范围Table 4 Estimates and variation ranges of parameters used in model

2.3.3 效用值数据 本研究的健康效用数据来源于已发表的相关生命质量测量数据。mRS 0-2 和mRS 3-5 状态下的健康效用值源于Dorman 等[17]的研究，该研究对152 例脑卒中患者欧洲生命质量量表（Euro Qol）的有效性进行评估，复发状态下的健康效用值采用Morris 等[18]的研究。模型中各健康状态的健康效用值见表5。

表5 模型分析中的效用值Table 5 Utility values in model analysis

2.3.4 成本数据 本研究的成本为卒中患者的直接成本，主要包括：Ⅲ期临床研究试验药物治疗费用、住院费用、预后医疗费用（门诊与住院康复、二级预防用药费用）及患者复发治疗费用。此外，Ⅲ期临床研究试验结果的分析表明，试验组与对照组的患者之间的不良事件没有统计学差异（表6），且事件的发生与药物治疗无关，故本研究成本中将不纳入不良事件所产生的成本。

表6 Ⅲ期临床研究试验不良事件评价Table 6 Adverse events of phase III clinical trial

（1）药物治疗成本：III 期临床研究试验药物治疗费用主要包括临床研究试验的用药费用，因III期临床试验只有临床疗效指标的相关数据，缺乏医疗成本相关的数据，故在研究中只考虑了2 组治疗的药物成本，临床试验期间的其他成本未计算在内。试验组服用蛭蛇通络胶囊（陕西健民制药有限公司），4 粒/次，每日3 次；对照组服用脑安胶囊（安徽誉隆亚东药业有限公司），2 粒/次，每日2 次。2 组用药均为28 d（1 个疗程），2 组详细的药物成本信息见表7。

表7 Ⅲ期临床研究试验用药成本Table 7 Drug cost of phase III clinical trial

（2）模型状态成本：模型模拟中的疾病状态成本来源于文献资料，主要包括平均住院成本、预后费用（门诊与住院康复、二级预防用药费用）及疾病复发成本，即患者因住院治疗产生的治疗成本及出院后医疗成本，成本数据均来自国家卒中登记处及其相关研究数据。由于患者一旦复发需要重新进行静脉溶栓治疗，因此复发成本拟定为脑卒中患者的平均溶栓费用[19-21]。见表8。

表8 模型成本参数及其来源Table 8 Model cost parameters and their sources

3 结果

3.1 Ⅲ期临床试验结果与Markov 模型分析

结合Ⅲ期临床试验结果与Markov 模型结果进行分析，结果显示，试验组平均治疗成本为130 193.70 元，QALY 为6.62年；对照组平均治疗成本为130 204.41 元，QALY 为6.52年。综合分析结果表明，在Ⅲ期临床试验治疗与模型模拟30年的治疗中，与对照组相比，试验组可节约10.71 元，可多获得0.10 个QALY，ICER 为−102.52 元/QALY。见表9。

表9 Ⅲ期临床试验结合Markov 模型模拟分析结果Table 9 Ⅲ phase of clinical trial combining Markov model simulation results

3.2 单因素敏感性分析

本研究对Markov 模型中的参数进行敏感性分析，根据转移概率参数、成本参数、效用值参数的取值范围进行相关调整，贴现率进行0～10%的调整，试验组与对照组状态0-2 初始比例进行上调和下调20%的调整，以探究模型参数变化对模型最终结果ICER 的影响，参数变化对结果影响如图2 所示。根据单因素敏感性分析可知，卒中预后成本、脑安胶囊状态3-5 初始比例、蛭蛇通络胶囊状态0-2 初始比例等因素对最终结果的ICER 值影响较大；各状态疾病的健康效用值、转移概率、疾病复发成本及试验成本等因素对模型最终结果的ICER 值影响较小。

图2 单因素敏感性分析旋风图Fig.2 Tornado diagram of single factor sensitivity analysis

3.3 概率敏感性分析

采用蒙特卡洛抽样方法模拟10 000 次随机抽样，可以分别得到当阈值（意愿支付值，λ）为1倍人均GDP 时蛭蛇通络胶囊和脑安胶囊成本-效用和ICER 概率分布散点图（图3、4）及意愿支付曲线（图5）。当阈值（λ）为0 时，试验组具有经济性的概率为34.22%，当阈值（λ）为1 倍人均GDP（74 130.51 元）时，试验组具有经济性的概率为98.90%，当阈值（λ）为3 倍人均GDP（222 391.53元）时，试验组具有经济性的概率为99.67%。概率敏感性分析结果显示，分析结果较为稳定。

图3 增量成本-效用散点图Fig.3 Incremental cost - utility scatter plot

4 结论与讨论

根据Ⅲ期临床试验和Markov 模型模拟治疗后30年的结果，蛭蛇通络胶囊（试验组）比脑安胶囊（对照组）治疗中风（气虚血瘀证）的成本节约10.71元，可以多获得0.10 个QALY，其ICER 为−102.52元/QALY，蛭蛇通络胶囊治疗中风（气虚血瘀证）具有经济学优势。通过对模型参数进行相应变化调整进行单因素敏感性分析，探讨不同参数变化对模拟结果ICER 的影响，结果显示，脑卒中预后成本、脑安胶囊状态3-5 初始比例、蛭蛇通络胶囊0-2 初始比例等因素对最终结果的ICER 值影响较大；各状态疾病的健康效用值、转移概率、疾病复发成本及试验成本等因素对模型最终结果的ICER 值影响较小。通过蒙特卡洛模拟进行概率敏感性分析，结果显示，当意愿支付值为0 元时，试验组具有经济性的概率为34.22%；当意愿支付值（λ）为74 130.51元时，试验组具有经济性的概率为98.90%，模型结果的稳定性较好。

图4 成本-效用散点图Fig.4 Cost-utility scatter plot

图5 意愿支付曲线Fig.5 Curve of willingness to pay

本研究基于蛭蛇通络胶囊Ⅲ期临床试验的研究结果进行分析，Ⅲ期临床研究的治疗结果与么红英等[22-24]的多篇研究结果保持一致，研究结果较为可靠。由于Ⅲ期临床试验研究已经结束，且研究缺乏长时间的用药后的疾病发展情况的观察，缺少治疗期间的详细成本信息，故模型诸多参数均来源于文献。模型转移概率来源于我国权威的脑卒中治疗的临床研究，较为符合我国人群疾病的发展特点，模型状态成本参数来源的主要为北京地区三级甲等医院数据和南京卒中注册系统中数据，地区医疗资源较为丰富，经济水平较高，所获得的状态成本与我国其他地区实际就医成本可能存在偏差。此外，Ⅲ期临床试验疗效评定采用的患者总的生活能力状态表为非效用量表，虽可以测量患者的生命质量，但缺乏效用积分体系，无法直接得到相应的健康效用值，本研究基于文献与专家意见，经过对比分析将患者总的生活能力状态表与改良Rankin 量表评价分数进行转化，由于国内相关疾病状态效用值研究较为匮乏，故本研究效用值参数均来自国外的人群研究，可能与我国实际的患者健康效用值产生偏差，而不能精确描述实际的药物治疗效果。在今后的研究中可获得更加详细的数据，来减少以上因素对结果的影响。

本研究模型构建参考国外文献研究，模型中的转移概率源于我国卒中权威研究机构，疾病状态成本参考我国国内的疾病负担的相关研究，模型关键参数均为我国的研究人群。本研究所构建的模型较为符合我国中风（气虚血瘀证）的疾病发展特点和我国中风（气虚血瘀证）的疾病负担情况，研究结果在我国人群具有较好的外推性。

利益冲突本研究无利益冲突，在研究过程中或得到的研究结果未受到任何机构或厂商的影响，所有作者均声明不存在利益冲突