达格列净对2型糖尿病患者血电解质的影响*

王小梅，蒋伏松

（1.江苏省泰州市人民医院，江苏 泰州 225300； 2.上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233）

钠－葡萄糖共转运蛋白抑制剂（SGLT2i）能减少SGLT2对原尿中葡萄糖的重吸收，促进其排泄，达到降低血糖水平的目的[1－2]。其代表药物为达格列净，具有高效、可逆和高选择性的特点[3]，2017年成为在我国首个获批的SGLT2i。SGLT2i可降低血糖、血压及三酰甘油（TG）[4－5]，减轻体质量[4－7]，轻度升高高密度脂蛋白胆固 醇（HDL－C）水 平[4－5]，对 低 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇（LDL－C）水平无明显影响[6－7]。上市后的心血管结局研究显示，该药能降低主要心血管不良事件、心力衰竭及肾脏疾病发生率[8－9]。SGLT2i可引起葡萄糖尿和渗透性利尿，可能会引发容量丢失和脱水，推测使用该类药物可能会引起体内电解质变化。本研究中回顾性分析了泰州市人民医院2型糖尿病患者达格列净的使用情况，以及达格列净对患者血清电解质水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

选取泰州市人民医院内分泌科2017年8月至2019年12月持续使用达格列净并复诊的2型糖尿病患者98例，达格列净用量均为10 mg/d，疗程2～105周（中位疗程为34～44周）。观察患者的基线特征，包括男性占比，年龄及糖尿病病程[均以中位数（四分位数范围），即M（Q1，Q3）表示]、大血管及微血管合并症、联合用药情况；用药前后各临床指标包括体质量指数、血压、血糖、血脂、肝肾功能、胰岛功能、促甲状腺激素及不同亚组血电解质变化情况。为了排除电解质的改变是其他药物所致，对使用比例较高的胰岛素、二甲双胍、他汀类及肾素－血管紧张素－醛固酮系统（RAAS）抑制剂分别与达格列净联用前后的血电解质水平进行比较。采用SPSS21.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行χ2检验；计量资料以表示，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线特征

98例患者的糖尿病病程为10 d至40年（中位病程10年，95%CI为9～10年）；45例（45.92%）有高血压史，高血压病程1～46年（中位病程10年，95%CI为9～20年），21例（占21.43%）有冠心病史，23例（23.47%）有中风史，35例（35.71%）有吸烟嗜好。本院血镁正常范围为0.75～1.02 mmol/L，使用达格列净前7例血镁偏低（最低为0.66 mmol/L），1例血镁偏高（最高为1.11 mmol/L）；使用达格列净后4例血镁偏低（最低为0.69mmol/L），3例血镁偏高（最高为1.07mmol/L），血镁异常患者案例均未发现心血管不良事件。使用达格列净前患者的基线特征及用药前后患者的临床指标见表1和表2。

表1 纳入患者的基线特征（n=98）Tab.1 Baseline characteristics of included patients（n=98）

表2 患者用药前后临床资料比较（±s，n=98）Tab.2 Comparison of clinical data before and after medication（±s，n=98）

表2 患者用药前后临床资料比较（±s，n=98）Tab.2 Comparison of clinical data before and after medication（±s，n=98）

临床指标体质量指数（kg/m2）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）糖化血红蛋白（%）空腹血糖（mmol/L）尿酸（μmol/L）总胆固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）C肽（pmol/L）空腹餐后1h餐后2h血肌酐（μmol/L）预估肾小球滤过率[mL/（min·1.73m2）]丙氨酸氨基转移酶（U/L）天冬氨酸氨基转移酶（U/L）血红蛋白（g/L）血清白蛋白（g/L）促甲状腺激素（mU/L）K+（mmol/L）Na+（mmol/L）Ca2+（mmol/L）Mg2+（mmol/L）PO43－（mmol/L）25－羟基维生素D（ng/mL）24h尿微量白蛋白（mg）胰岛素抵抗指数用药前26.35±3.31 133.30±17.53 83.97±10.21 9.24±1.82 9.50±3.05 331.89±84.48 4.25±1.39 3.04±2.49 2.57±0.80 0.99±0.28 594.46±470.28 1106.03±665.93 1284.34±884.02 66.09±17.61 98.46±22.14 27.10±21.32 24.94±13.09 144.97±14.62 41.03±3.69 2.26±1.39 3.80±0.35 140.07±2.93 2.30±0.11 0.86±0.08 1.22±0.17 25.46±8.60 100.32±230.40 1.62±1.43用药后25.78±3.22 127.15±13.20 78.97±9.52 8.26±1.87 8.14±3.32 333.37±105.37 4.17±1.49 3.06±3.84 2.39±0.73 1.02±0.26 480.00±274.15 928.10±490.83 1172.34±608.09 64.73±15.65 105.25±20.96 26.48±17.53 23.18±9.30 146.21±16.10 40.66±4.36 2.01±2.03 3.99±0.35 139.92±2.74 2.30±0.13 0.89±0.07 1.25±0.19 18.57±9.41 81.00±137.12 1.26±0.69 t值3.483 2.855 4.332 5.143 3.609－0.171 0.469－0.055 2.424－1.217 2.308 2.550 1.201 1.036－4.833 0.327 1.346－1.092 0.876 0.633－4.120 0.560－0.072－4.076－1.325 3.038 1.054 2.110 P值0.001 0.005 0.000 0.000 0.001 0.864 0.640 0.956 0.017 0.227 0.025 0.015 0.236 0.303 0.000 0.745 0.181 0.278 0.383 0.218 0.000 0.577 0.943 0.000 0.189 0.007 0.299 0.040

2.2 不同亚组用药前后血电解质比较

不同性别、年龄、预估肾小球滤过率（eGFR）亚组患者用药后血镁均显著升高（P＜0.05），而血钾、血钠、血钙及血磷水平变化不一致，男性、年龄＜60岁、eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）患者血钾均显著升高（P＜0.05）。而其他情况下由于样本量较小，还需作进一步研究。详见表3。

表3 不同亚组患者达格列净用药前后电解质变化比较（±s，mmol/L）Tab.3 Comparison of electrolyte changes of patients in different subgroups before and after treatment with dapagliflozin（±s，mmol/L）

表3 不同亚组患者达格列净用药前后电解质变化比较（±s，mmol/L）Tab.3 Comparison of electrolyte changes of patients in different subgroups before and after treatment with dapagliflozin（±s，mmol/L）

注：与本项用药前比较，*P＜0.05。Note：Compared with those before medication，*P＜0.05.

用药前3.80±0.37 3.82±0.26 3.96±0.40 3.74±0.31 3.70±0.27 3.84±0.41用药后3.99±0.36*3.97±0.27 4.03±0.36 3.97±0.35*3.99±0.33*3.95±0.34用药前139.76±2.83 141.67±3.01 140.39±4.19 139.94±2.24 139.92±2.07 141.15±2.79用药后139.53±2.58 141.89±2.77 140.55±3.20 139.65±2.50 139.50±2.56 141.01±3.11用药前2.29±0.11 2.34±0.08 2.28±0.14 2.30±0.086 2.30±0.087 2.31±0.14用药后2.29±0.13 2.32±0.13 2.24±0.12 2.32±0.12 2.32±0.12 2.25±0.11*用药前0.86±0.08 0.85±0.08 0.87±0.080 0.85±0.076 0.86±0.075 0.88±0.070用药后0.89±0.08*0.89±0.06*0.90±0.067*0.89±0.076*0.89±0.076*0.91±0.069*用药前1.21±0.18 1.25±0.13 1.21±0.16 1.23±0.18 1.20±0.16 1.24±0.20用药后1.24±0.19 1.30±0.18 1.17±0.18 1.29±0.19*1.29±0.19*1.21±0.17 K+ Na+ Ca2+ Mg2+ PO43－项目男（n=81）女（n=17）年龄 ≥60岁（n=29）＜60岁（n=69）预估肾小球滤过率 ≥90mL/（min·1.73m2）（n=64）＜90mL/（min·1.73m2）（n=34）

2.3 不同药物联合达格列净前后血电解质比较

胰岛素、二甲双胍、他汀类及RAAS抑制剂联用达格列净后，患者血钾、血镁均显著升高（P＜0.05），排除其他药物对电解质的影响。详见表4。

表4 不同药物联合达格列净前后患者血电解质变化比较（±s，mmol/L）Tab.4 Comparison of the changes of serum electrolytes before and after combination with different drugs and dapagliflozin（±s，mmol/L）

表4 不同药物联合达格列净前后患者血电解质变化比较（±s，mmol/L）Tab.4 Comparison of the changes of serum electrolytes before and after combination with different drugs and dapagliflozin（±s，mmol/L）

注：与联用达格列净前比较，*P＜0.05。Note：Compared with those before combination with dapagliflozin，*P＜0.05.

用药方案胰岛素（n=54）胰岛素+达格列净（n=54）二甲双胍（n=37）二甲双胍+达格列净（n=37）RAAS抑制剂（n=29）RAAS抑制剂+达格列净（n=29）他汀类（n=43）他汀类+达格列净（n=43）K+3.84±0.32 3.95±0.32*3.75±0.35 4.02±0.36*3.72±0.33 3.96±0.33*3.80±0.34 3.93±0.35*Na+139.83±3.28 139.89±3.17 139.83±2.26 139.15±2.57 140.35±2.47 140.14±2.74 140.38±3.32 140.44±3.02 Ca2+2.30±0.11 2.29±0.13 2.29±0.07 2.30±0.10 2.33±0.10 2.32±0.13 2.31±0.11 2.29±0.13 Mg2+0.86±0.08 0.89±0.08*0.83±0.08 0.87±0.08*0.87±0.06 0.91±0.07*0.85±0.08 0.90±0.08*PO43－1.23±0.18 1.23±0.18 1.17±0.17 1.28±0.18*1.20±0.18 1.23±0.17 1.24±0.19 1.23±0.16

3 讨论

本研究结果显示，达格列净用药前后患者肝肾功能无明显差异，而该药能显著降低糖化血红蛋白、空腹血糖、收缩压、舒张压、体质量，改善eGFR及胰岛素抵抗，对HDL－C水平的影响无统计学意义，与已知的报道结果一致[4－7]。但本研究中部分人群LDL－C升高、总胆固醇无显著变化，和上述报道存在差异[4－5，7]。

目前有关达格列净使用后血电解质变化的专题报道较少。本研究中，患者用药后血钾、血镁均明显上升；年龄＜60岁、eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）2个亚组及二甲双胍联用达格列净患者中，血磷较联用达格列净前明显上升；联合用药前后患者血钠、血钙无明显改变。

TANG等[10]的18项随机对照试验共15 309例患者的试验结果显示，在无慢性肾病的患者中，与安慰剂相比，每种SGLT2i均显著升高了血镁水平，并存在药物类效应，其中达格列净10 mg组患者的血清镁显著升高，5 mg组无显著差异。本研究中全部病例均使用了10mg剂量的达格列净，血镁分析结果与之相似。将慢性肾病患者纳入分析可知，达格列净对血镁的影响和无慢性肾病时一致。且达格列净无论联合哪种已选药物，血镁均有显著升高。目前对于达格列净联合其他药物应用时对电解质影响的研究较少，WILDING等[11]的研究中，用药48周后，胰岛素+10 mg达格列净组（简称试验1组）患者的血镁较胰岛素组（对照组）显著升高，与本研究结果相似，故可初步认为血镁的变化为达格列净所致，与其他药物无相关性。

本研究结果显示，达格列净对血钾的影响和血镁结果基本一致，用药后血钾显著升高。但WILDING等[11]的试验结果显示，用药48周后，试验1组患者的血钾水平较对照组有所下降，刘林等[12]对门诊使用达格列净的患者进行的观察也得出同样结论，而TANG等[10]及逄琪琪等[13]的研究显示，SGLT2i对血钾无明显影响。本研究中患者的血钾水平和文献结果不一致，可能与纳入患者的基线糖化血红蛋白水平较高（血糖控制差）及影响因素较多有关。SGLT2i中仅卡格列净药品说明书中提示有高钾血症的药品不良反应，但潘玲云等[14]对SGLT2i上市后的安全性进行评估发现，达格列净及恩格列净均有检出高钾血症的报道[ROR=3.82，95%CI（2.56， 5.72）；ROR=3.15，95%CI（1.98，5.00）]，高血钾是否是SGLT2i共有的情况还需更多数据支持。本研究中患者使用达格列净后血钾最高值为4.67 mmol/L，未出现高血钾情况。

TANG等[10]的分析结果显示，不同类型、剂量SGLT2i对患者血磷水平影响不同。与安慰剂相比，应用达格列净5 mg和10 mg后，患者血磷分别平均升高0.04 mmol/L[95%CI（0.01，0.06）]和0.05 mmol/L[95%CI（0.02，0.09）]。本研究中，达格列净用药后患者的血磷水平无明显改变。使用二甲双胍的患者加用达格列净后，血磷水平明显上升，使用胰岛素的患者加用达格列净后血磷无明显改变。而WILDING等[11]的研究中，用药48周后，对照组患者血磷的变化值为（0.01±0.16）mmol/L，试验1组为（0.04±0.17）mmol/L，但并未进行组间对比。另外，eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）及年龄＜60岁的亚组的患者血磷水平显著升高。这和整体数据的分析结果不一致，血磷的变化是否和肾功能及年龄相关，还需更多研究进一步探讨。

TANG等[10]的研究结果显示，同类型SGLT2i和剂量对血钠的水平影响不同，而对血钙水平无明显影响。WILDING等[11]的试验结果显示，用药48周后，对照组患者的血钠浓度升幅及血钙浓度降幅与试验1组患者相当（P＞0.05）。本研究结果显示，任何情况下血钠和血钙均无显著变化。

血镁及血磷的显著升高，可能是由SGLT2抑制剂引起的渗透性利尿所致，但其确切机制尚不清楚。荟萃分析发现，与安慰剂相比，血镁平均增加0.05 mmol/L，与收缩压降低2.00 mmHg和舒张压降低1.78 mmHg显著相关[15]，血镁的适度增加可能有助于降低EMPAREG结果试验中2型糖尿病患者的心血管病死亡率[16]。有研究显示，在普通人群及2型糖尿病患者中，在血镁正常范围的高限时，发生心血管事件的风险较低[17]。本研究数据显示，使用SGLT2i后患者的血镁水平升高，但未超出正常范围，提示血镁水平升高可能是SGLT2i减少心血管事件的一个潜在机制。

另有研究认为，与安慰剂相比，达格列净对钙、磷和25－羟基维生素D等骨矿物质的影响无临床意义[18－20]，既往研究中未发现达格列净有增加骨折的风险。但血清磷酸盐水平升高、25－羟基维生素D水平降低、体质量减轻均是坎格列净增加骨转换率、降低全髋骨密度的可能机制。本研究中仅在eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）及年龄＜60岁的2个亚组分析中发现血磷显著升高。25－羟基维生素D较用药前显著下降，与DEJONG等[18]的研究结果不一致。对于骨矿物质的变化和达格列净的相关性，需要进一步分析，其与骨折风险的相关性也需要更多的研究证实。

综上所述，本研究结果显示，达格列净对血镁的影响与现有文献的研究结果一致。但本研究存在以下不足，作为回顾性分析，仅确立了达格列净的使用和电解质的相关性，而不是因果关系；纳入患者的基线糖化血红蛋白较高，说明达格列净优先用于中、重度糖尿病患者，该类患者的影响因素较多；本研究中女性病例较少，下一步将加强达格列净在女性患者中的应用，并进一步研究达格列净是否会影响骨密度。