4 例磷酸盐尿性间叶性肿瘤的临床病理分析

张伟华 刘水

磷酸盐尿性间叶性肿瘤(phosphaturic mesenchymal tumor,PMT)是一种罕见的良性间叶性肿瘤,可诱发骨软化症(tumor-induced osteomalacia,TIO),也称骨软化症相关性间叶性肿瘤(os-teomalacia-associated mesenchymal tumor,OMT),可引起副瘤综合征-肿瘤源性骨软化症(oncogenic or oncogenous osteomalacia,OO)。OO 在临床上表现为骨痛、骨折、磷酸盐自尿中丢失、低磷酸盐血症和血清骨化三醇水平降低,口服补活性维生素D3效果不佳。

1 临床资料

1.1 病例资料

1.1.1 病例1 患者女性,38 岁(2014 年)。该患者2009 年11 月于北京协和医院诊断为肿瘤相关性低血磷性骨软化症,右小腿磷酸盐尿性间叶性肿瘤,行右小腿截肢术；2014 年发现右下肢上段皮下、中段肌间隙内及右小腿近膝关节发现肿物。实验室多次检查血磷 0.32～0.43 mmol/L,高尿磷。每次术后血磷均恢复至正常水平；复发后均血磷降低,尿磷升高。巨检：不整形灰白色碎组织,切面质地中等,组织全部取材。镜检：可见幼稚的肿瘤细胞弥漫分布,部分细胞呈梭形,局部见多核巨细胞及多量骨样组织,无明显核分裂。免疫组化：CK(-)Vimentin(+)CD68(散在+)S100(灶状+)CD34(血管+)Ki67(50%+)beta-Catenin(-)Bcl-2(+)P53(+)P63(+)(见图1～4)。病理诊断：结合病史,符合恶性磷酸盐尿性间叶性肿瘤。

图1 瘤细胞呈梭形,肿瘤间质见片状钙化灶

1.1.2 病例2 患者男性,46 岁(2015 年)。该患者1987 年于北京协和医院诊断为”低磷性抗维生素D骨软化症,肋骨病理性骨折”；2015 年2 月于中国医科大学附属第一医院行左膝关节CT 提示左侧股骨远端软组织肿块,病灶穿刺结果为磷酸盐尿性间叶性肿瘤,4 月于北京协和医院行左股骨远端肿瘤切除,病理结果为磷酸盐尿性间叶性肿瘤。实验室多次检查血磷0.47～0.77 mmol/L,高尿磷。巨检：穿刺组织2 条,1 cm长,全取。镜检：细胞呈梭形、短梭形,其间散布毛细血管,内含少量含铁血黄素颗粒。免疫组化：CK(-)Vimentin(+)CD68(弱+)S100(-)CD34(血管+)Ki67(<1%+)Bcl-2(+)P63(-)CD99(-)SMA(-)。病理诊断：血管外皮细胞瘤样病变,结合临床表现符合磷酸盐尿性间叶性肿瘤(又称软骨病相关性间叶性肿瘤)。

1.1.3 病例3 患者男性,47 岁(2017 年)。该患者2017 年12 月于北京协和医院生长抑素受体显像检查发现左大腿股骨远端内后侧一肿物,并诊断为成人肿瘤相关低磷性骨软化症(TTO)；于当月在中国医科大学附属一院手术切除肿物,术后回报磷酸盐尿性间叶性肿瘤。实验室检查血磷0.41 mmol/L。巨检：灰白色碎组织,切面质地中等,全部取材。术中考虑为弥漫型巨细胞肿瘤。镜检：多核巨细胞弥漫分布,间有呈梭形的瘤细胞,血管分支呈鹿角状。免疫组化：CK(-)Vimentin(+)CD68(+)S100(-)CD34(血管+)Ki67(30%+)Bcl-2(+)P63(-)CD99(-)。病理诊断：巨细胞性肿瘤,结合临床表现符合磷酸盐尿性间叶性肿瘤(又称软骨病相关性间叶性肿瘤)。

1.1.4 病例4 患者女性,52 岁(2018 年)。该患者2018 年3 月来中国医科大学附属一院会诊,初诊医院为盛京医院,病史不详,提供部位为左耻骨,会诊结果磷酸盐尿性间叶性肿瘤。巨检：左耻骨肿物切除,会诊病例无大体描述。镜检：瘤细胞呈梭形弥漫分布,其间夹杂多核巨细胞及分支血管。免疫组化：CK(-)Vimentin(+)CD10(灶状+)SATB2(+)P53(-)S-100(-)CD68(+)CD34(+)Ki67(5%+)。病理诊断：(左耻骨)形态符合磷酸盐尿性间叶性肿瘤。

图2 部分瘤细胞呈星芒状

图3 瘤组织中的多核巨细胞CD68(+)

图4 瘤细胞血管呈鹿角状、裂隙状

1.2 方法 标本经4%甲醛溶液固定,常规脱水,石蜡包埋,切片4 μm 厚,常规HE 染色,光镜下进行形态学观察。免疫组化采用SP 法,DAB 显色。所选用抗体包括CK、Vimentin、CD68、S100、CD34、Ki67、P53、P63、CD99、SMA、CD10、SATB2、beta-Catenin、Bcl-2 均购自北京中杉金桥生物技术有限公司。

2 讨论

磷酸盐尿性间叶性肿瘤是一种少见的、由于磷酸盐丢失而导致的副肿瘤综合征,它是软骨病的病因。Weidner 和Santa［1］于1987 年报道了17 例,认为以往所报道的引起副瘤综合征-肿瘤源性骨软化症的多种肿瘤均属于同一个病理学类型,提出了磷酸盐尿性间叶性肿瘤-混合结缔组织亚型(mixed connective tis-sue variant,PMT-MCT)这一更为合适的诊断名称。PMTMCT 属罕见病种,在AFIP 超过15 万的间叶性肿瘤病例中,也仅有9 例,世界上报道不足250 例,国内的报道也十分有限［2,3］。

发病机制：磷酸盐尿性间叶性肿瘤中的瘤细胞过度表达纤维母细胞生长因子-23(fibro-blast growth factor-23,FGF-23),FGF-23 具有磷酸盐尿活性,抑制肾小管对磷酸盐的吸收和25-羟基维生素D3向骨化三醇的转化［4］,导致大量磷酸盐自尿中丢失,引起低磷酸盐血症和骨软化症。

临床表现：主要表现为骨软化症、磷酸盐尿以及发生于软组织和骨的肿瘤。骨软化症包括全身不明确的骨折、骨痛和肌无力导致的步态障碍等。影像学检查可显示骨质疏松,部分患者可发生骨折,临床上可误认为是缺钙引起,但生化检查常显示为低磷血症和尿鳞升高。

大体形态：软组织PTM 1.7～14 cm,骨PTM 2～4 cm。

组织形态：肿瘤的形态呈多样性,易被误诊为其他各种类型的间叶性肿瘤。①肿瘤由梭形、卵圆形至星状细胞组成,细胞核较小,核仁不明显,核分裂象多<1 个/10 HPF,细胞密度低；②瘤细胞产生烟熏样基质,钙化后呈不寻常的絮凝状、绒毛状或肮脏样,可类似原始软骨样或骨样组织；③这些絮凝状的钙化激发破骨样多核巨细胞反应,可伴有含铁血黄素沉着；④有大量钙化性基质的肿瘤内,可有类似纤维组织细胞样反应,即可见席纹状或成束状排列的梭形瘤细胞以及编织骨形成；⑤肿瘤内常见微囊变,形成筛孔样或网状结构；⑥肿瘤内含有丰富的血管,可为毛细血管、鹿角状血管或厚壁血管(可有玻璃样变),部分区域可类似血管外皮瘤/孤立性纤维性肿瘤；⑦肿瘤内可含有脂肪组织。少数病例内瘤细胞密度高,细胞异型性明显(高核级),核分裂象易见(>5 个/10 HPF),临床上呈侵袭性,也称恶性磷酸盐尿性间叶性肿瘤。免疫组化：瘤细胞表达FGF-23 和FGFR1,不表达CD34、S-100、desmin 和CK。

超微结构：电镜下见梭形细胞内含数量不等的细颗粒状电子致密物,其中部分为结晶样高电子致密物颗粒。

细胞遗传学：RT-PCR 显示FGF23 扩增［5］。新近报道显示,约42%的病例可检测出FNI-FGFRI 融合基因,少数病例(6%)显示FNI-FGFI 融合基因［6］。

鉴别诊断：磷酸盐尿性间叶性肿瘤病理形态复杂多变,不具有特征性形态,因此易与其他肿瘤混淆,需与某些软组织肿瘤进行鉴别诊断。①其他肿瘤引起的骨软化症：如转移性癌、骨肉瘤和骨血管瘤,组织学上完全不同于PMT-MCT。②腱鞘巨细胞瘤：手足小关节好发,肘部、髋部等大关节少见,肿物与周围界限清楚,伴纤维性包膜,不破坏邻近骨组织,不具有侵袭性；镜下见滑膜样圆形单核细胞及多少不等的破骨样多核巨细胞。磷酸盐尿性间叶性肿瘤则无包膜,界限不清,常常浸润破坏周围组织,偶见破骨样多核巨细胞但是缺乏滑膜样圆形单核细胞。③孤立性纤维瘤/血管外皮瘤和鼻窦型血管外皮瘤：肿瘤内无基质,前者的瘤细胞表达CD34,或者的瘤细胞表达SMA。④软组织和骨巨细胞瘤：主要由单核细胞和破骨样多核巨细胞组成,可见化生性骨,但无基质。⑤炎性肌纤维母细胞瘤：伴多量浆细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞浸润,ALK 阳性,CD56、NSE 阴性。磷酸盐尿性间叶性肿瘤则少见炎细胞,且伴有特征性“鹿角样”分支血管、骨样组织。⑥间叶性软骨肉瘤：由原始、幼稚的小圆形细胞和分化相对成熟的软骨小岛混合组成,瘤细胞表达CD99［7］。

治疗与预后：磷酸盐尿性间叶性肿瘤的治疗中口服补鳞及大剂量维生素D3长期维持治疗疗效均不佳。目前认为该病只要确诊并完整切除肿瘤,患者病情即可获得明显改善。但是,由于该肿瘤局部侵袭性的生长方式与周围界限不清,且存在卫星结节的可能,因此,对外科手术能否完整切除肿瘤提出了挑战。少数恶性病例可发生复发和转移,并可导致患者死亡［8-10］。