长疗程甲巯咪唑片治疗Graves 病的疗效及不良反应发生情况研究

杨雪梅

甲状腺功能亢进症(甲亢)是由于血液循环中甲状腺激素过多而引起的以神经、循环、消化系统兴奋性增高和代谢亢进为特征的临床综合征。甲亢是一种由于甲状腺自身产生过量甲状腺激素而引起的甲状腺毒症。甲亢的病因很多,包括Graves 病、多结节毒性甲状腺肿和甲状腺自主神经功能亢进性腺瘤等。Graves 病是甲亢最常见的病因,约占甲亢病例的80%。Graves 病是一种内分泌紊乱、器官特异性自身免疫性疾病。患者血清中含有大量的促甲状腺激素受体抗体,可能导致甲亢。其作用机制是抑制甲状腺过氧化物酶,从而阻止甲状腺吸收的碘离子氧化和酪氨酸偶联,阻碍总三碘甲状腺原氨酸(T3)的合成［1］。该药在临床上应用广泛,但不良反应不断出现。药品不良反应的发生直接影响患者的用药安全和疗效。本研究探讨长疗程甲巯咪唑片治疗Graves 病的疗效及不良反应发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入本院2019 年1～10 月收治的100 例Graves 病患者,随机分为常规剂量组与低剂量组,各50 例。低剂量组年龄41～71 岁,平均年龄(58.92±5.98)岁。常规剂量组年龄43～72 岁,平均年龄(59.24±5.49)岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准：①所有患者均诊断为Graves 病,临床表现为弥漫性甲状腺肿大患者,检查后总甲状腺素(T4)、游离甲状腺素(FT4)含量升高,促甲状腺激素含量降低；②患者阅读知情同意书,同意入组并签署知情同意书；③除Graves 病外,无其他严重疾病及严重心、肺、肾功能不全。排除标准：①调查患者病史,排除既往甲亢患者,排除脂肪肝、肝炎等疾病患者；②患有凝血功能障碍、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、精神疾病等；③有精神障碍、感觉障碍并拒绝入组。

1.2 方法 常规剂量组采用常规剂量的长疗程甲巯咪唑片,给予甲巯咪唑25～30 mg/d,治疗1 个月后根据患者病情逐渐降低剂量,保持5 mg/d,共治疗12 个月。

低剂量组采用低剂量的长疗程甲巯咪唑片,每天给予10～20 mg 甲巯咪唑,同样在治疗后1～2 个月后依据患者实际情况减少剂量,保证每天治疗剂量不低于5 mg,共治疗12 个月。

1.3 观察指标及判定标准 比较两组治疗效果、不良反应发生率。显效：治疗后患者临床症状、体征基本消失,甲状腺肿大缓解Ⅰ度以上；有效：相关常规检查改善,症状体征改善；无效：临床症状、体征及相关常规检查未改善或加重。总有效率=显效率+有效率。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 低剂量组治疗总有效率为90.00%,与常规剂量组的92.00%比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗效果比较(n,%)

2.2 两组不良反应发生率比较 低剂量组发生肝损害2 例,皮肤损害1 例,血液系统不良反应1 例；常规剂量组发生肝损害4 例,皮肤损害2 例,血液系统不良反应6 例。低剂量组不良反应发生率8.00%(4/50)低于常规剂量组24.00%的(12/50),差异有统计学意义(χ2=4.762,P=0.029<0.05)。

3 讨论

Graves 病是一种以甲状腺激素分泌异常增加为特征的自身免疫系统疾病,是遗传、环境、精神和应激等因素共同作用的结果,如高代谢综合征、弥漫性甲状腺肿大、眼病、甲状腺刺激性抗体阳性、碘摄取增加等,其治疗方法包括药物、手术、131I 等,各有优缺点。一般情况下,应根据年龄、性别、病情、病程、并发症及患者意愿、医疗条件和医生经验慎重选择合适的治疗方案,以药物治疗为首选；但对病情严重、病程长、甲状腺肿大、结节性甲状腺肿伴甲亢的患者,用药物控制甲亢后应尽快用131I 或手术治疗。

Graves 病是一种特殊的器官特异性自身免疫性疾病,是甲亢的主要病因之一。根据一项有效的调查,我国Graves 病的发病率约为1%。这种疾病在年轻人和妇女中发病率很高。近年来,该病的发病率呈逐年上升趋势。该病不仅会引起全身症状,还会因内分泌紊乱等原因引起身体各器官疾病,严重影响患者的身体和生活。目前,该病的临床治疗主要采用手术治疗、药物治疗和放射治疗。近年来,药物在临床上被广泛用于保守治疗。理想的药物是甲巯咪唑片抗甲状腺药物,超过一半的患者将接受甲巯咪唑片治疗。甲巯咪唑片是一种抗甲状腺药物,能降低甲状腺过氧化物酶活性,抑制甲状腺氧化偶联,阻碍T3、T4合成,能有效降低甲状腺刺激性抗体含量,达到治疗目的。文献报道［2］,甲巯咪唑片主要不良反应为中性粒细胞减少症,占造血系统不良反应的83.45%,占所有不良反应的53.46%,与本研究结果一致。粒细胞缺乏症(外周血中性粒细胞绝对数<0.5×109/L)是一种严重的不良反应,其发病率占吸毒者的0.1%～0.2%,甚至有死亡的报道。因此,服药期间应定期检测血象,根据白细胞情况及时停药或采用其他方法替代治疗。同时使用升白细胞药物,必要时可注射重组人粒细胞集落刺激因子。甲巯咪唑片致肝损害多发生在3～5 个月内,以2～3 周最常见。发病率高,一般程度轻,无需停药,可减少剂量或加用护肝药,但应密切观察肝功能。如果肝脏损伤严重,应立即停药,停药后肝功能有望恢复。由于甲巯咪唑片引起的肝损伤是一个良性过程,停用或加用护肝药物后可以恢复［3,4］。甲巯咪唑片引起的肝损伤与药物剂量有关。淤胆性肝病是一种罕见的药物不良反应,可能与个体特异性反应有关。抗甲状腺药物存在交叉过敏现象。对甲巯咪唑片所致的胆汁淤积患者,在肝功能改善后原则上应采用碘131I 或手术治疗。甲亢本身也会导致转氨酶升高。服药前应检查基本肝功能,以区分是否是药物不良反应。

除此之外,还涉及皮肤不良反应。出现皮肤瘙痒或皮疹时,应视情况停药或减药,并加用抗过敏药物。甲巯咪唑片引起的骨骼系统不良反应很少见,本研究未出现［5,6］。

甲巯咪唑片的不良反应呈剂量依赖性,临床推荐小剂量口服治疗。根据文献报道,小剂量甲巯咪唑片不仅可以减少服药次数,达到患者容易接受服药的目的,而且还可以减少剂量,从而减少副作用,减少剂量,不影响疗效。这是一种安全、有效、简便、经济的方法。甲巯咪唑片是治疗甲亢的一线药物,但其不良反应不容忽视。用药期间要定期检测血象和肝功能,注意多系统不良反应的发生,出现不适症状时要及时就医,才能达到有效治疗的目的［7,8］。

过去,临床上治疗Graves 病的方法有三种,包括抗甲状腺药物(ATD)、放射性碘和手术治疗。在我国,主要以药物治疗为主,其中甲巯咪唑片的应用最为广泛。甲巯咪唑片可通过抑制甲状腺内过氧化物酶从而抑制甲状腺激素的合成。然而,经过长期的临床实践发现,甲亢患者服用甲巯咪唑片的剂量不同,临床表现也不同。常规剂量的甲巯咪唑片会引起一些严重的并发症,如皮疹、肝损伤、药热甚至白细胞减少症。这些不良反应会给患者的健康带来极大损害。2011 年,美国甲状腺协会提出,将甲巯咪唑片的常规剂量从20～30 mg/d 降至20 mg/d,可以减少Graves 病患者的毒副作用。常规剂量组并发症明显高于低剂量用药组,因此,在治疗Graves 病患者时,建议使用低剂量甲巯咪唑片［9］。本研究显示,低剂量组治疗总有效率为90.00%,与常规剂量组的92.00%比较,差异无统计学意义(P>0.05)。低剂量组不良反应发生率8.00%(4/50)低于常规剂量组的24.00%(12/50),差异有统计学意义(P<0.05)。

综上所述,长疗程甲巯咪唑片治疗Graves 病的疗效确切,采取低剂量治疗的不良反应少于常规剂量,值得临床进一步推广使用。