双金属支架联合光动力治疗及靶向、免疫治疗在远端胆管癌中的应用

许博，席大勇，蒲唯高，王海云，张静，王云鹏，何普毅，朱竞雨，王博方，马斌，陈昊，2

（兰州大学第二医院，甘肃 兰州 730030，1.肿瘤外科，2.消化系统肿瘤重点实验室）

胆管癌是指发生在左右肝管至胆总管下段的恶性肿瘤，常起源于胆管上皮细胞，根据其肿瘤所在部位可分为上段胆管癌、中段胆管癌和下段胆管癌。胆管癌常呈局部浸润方式向周围组织血管浸润扩散[1]。因早期缺乏明显的特异性症状，故大多数患者一经确诊就已属晚期，手术切除率低[2]，因此胆管癌患者往往生存期极短。如今以光动力治疗（photodynamic therapy，PDT）为基础的综合治疗方案有可能改善胆管癌患者预后并延长其生存时间。笔者单位近期对1 例远端胆管癌患者行双金属支架联合光动力治疗及靶向、免疫治疗，现报道如下。

1 临床资料

1.1 病例一般资料

患者男性，74 岁，于入院前1 个月无诱因出现纳差，恶心、全身黄染症状，遂就诊于当地医院诊断为胆管癌，放置PTCD管行退黄治疗后转院至兰州大学第二医院肿瘤外科就诊，入院体重36 kg。既往有冠心病史多年。查体：全身皮肤黏膜轻度黄染，无瘙痒。右上腹见PTCD穿刺引流管在位，引流管及引流袋内无异物，上腹偏左轻压痛。入院查AFP 7.31 ng/mL（0～7.00 ng/mL），CEA 5.31 ng/mL（0～ 3.40 ng/mL），CA199 232.10 U/L（0～27.00 U/L），RBC[3.46×1012/L（4.00～5.50）×1012/L]，Hb 125 g/L（120～160 g/L），DBIL 12.0 μmol/L（0～6.8 μmol/L），ALB 33.5g/L（35.0～55.0 g/L），γ-GGT 544 U/L（0～50 U/L），PCT 0.110 ng/mL（0～0.046 ng/m L），IL-6 22.17 pg/mL（0～7.00 pg/mL）。MRCP（图1）：胆总管十二指肠胰腺段管壁明显增厚并强化，其以上胆总管、肝内外胆管、胰管明显扩张。全腹部CT（图2）：胆管引流管植入术后，胆总管、十二指肠及胰腺段管腔狭窄，其以上胆总管、肝内外胆管、胰管明显扩张。胃镜（图3）：（1）胃窦黏膜病变；（2）十二指肠大乳头炎；（3）十二指肠增生；（4）萎缩性胃炎。胃镜病理活检（图4）示：幽门部：慢性萎缩性胃炎中度，慢性炎症病变轻度，肠化轻度，局灶呈低级别上皮内瘤变，未见活动性炎症；十二指肠球部：黏膜组织慢性炎症轻度，间质灶状出血。PET-CT（图5）示：PTCD管植入状态，纵膈及腹腔淋巴结肿大。免疫检查点表达检测（表1）示：PD1+CD8阳性细胞数达156个/万个，结果呈阳性；CD3_CD19_CD14+CD16_HLA_DR阳性细胞比例77.42%，结果呈阳性。

表1 免疫检查点检测报告

图1 腹部MRCP检查（PDT术前）

图2 腹部CT检查（PDT术前）

图3 胃镜检查（PDT术前）：胃体、胃窦部见散在点状糜烂灶，胃窦前壁近幽门口处见一凹陷性病变，周围黏膜增生，NBI（内镜窄带成像）观察腺管开口紊乱，十二指肠降、球部黏膜充血水肿，大乳头处充血水肿明显，可见片状糜烂增生灶、黏膜脱垂。

图4 胃组织活检病理（PDT术前）

图5 PET-CT检查（PDT术前）

初步诊断：远端胆管癌？十二指肠继发恶性肿瘤？

治疗计划：（1）对症治疗，解除患者梗阻症状，改善基础营养状况；（2）病灶局部光动力治疗；（3）全身免疫治疗联合靶向治疗。

1.2 治疗方法

1.2.1 术前准备（光动力治疗前48 h）：光敏剂皮试血卟啉注射液避光融化后，取原液0.1 mL配50 mL生理盐水，抽取1 mL皮下注射，观察10～15 min后皮肤无红肿、硬结即为阴性（阳性提示光敏剂过敏）。

皮试阴性后取血卟啉注射液5 支（3 mg/kg）配250 mL生理盐水静脉滴注，全程心电监护，在完全避光的光动力病房进行。

嘱患者外出时穿避光防护服、注射光敏剂1 个月内忌光照、禁食深色蔬果等以防光过敏反应。

1.2.2 十二指肠支架置入术并十二指肠病损光动力治疗：进镜后于十二指肠球部、降部结合处可见占位性病变，管腔狭窄90%，遂引入导丝至十二指肠，沿导丝置入波士顿金属支架（规格：22 mm×60 mm），支架释放良好后结束操作。

置入十二指肠支架后，于十二指肠病损处行光动力治疗，光动力治疗设备为半导体激光器，激光波长630 nm。采用SMA905接口光纤系统，配套光纤为球状光纤。将球状光纤通过内镜置入病灶部位行光动力照射，功率700 mW，时间约12 min，能量540 J，照射后可见病变部位黏膜焦黄发白（见图6D、E、F），退镜结束操作。光动力治疗1次/d，共治疗3 d。1.2.3 内镜下胆道支架置入术并免疫、靶向治疗第1周期：胃镜下顺利找到十二指肠乳头，遂引导丝入胆管，注射38%造影剂见胆总管及肝内胆管显影，胆总管扩张，下段显示不清，经导丝引入波士顿胆道金属支架（规格：10 mm×60 mm），支架释放良好后退镜结束操作。

图6 电子胃十二指肠镜检查（第一次PDT术中）

第1 天卡瑞利珠单抗注射液1 支（200 mg）配 100 mL生理盐水静滴，每4周重复用药1次。第2天贝伐珠单抗注射液3支（300 mg）配250 mL生理盐水静滴，每4周重复用药1次。

1.2.4 胆道病损光动力治疗并免疫、靶向治疗第2周期：内镜下插管成功后引导丝入胆管，插管引入3 cm光纤，行光动力治疗，功率800 mW，总时间 15 min，总能量720 J，术后可见病变部位变白，局部焦黄，退镜结束操作（图7）。光动力治疗1 次/d，共治疗3 d。

图7 ERCP检查（第二次PDT术中）

1.2.5 免疫治疗联：合靶向治疗（治疗方案同前，从第5 周期开始，靶向药物贝伐珠单抗注射液剂量调整为4支即400 mg）。

1.3 治疗结果

患者行十二指肠病损光动力治疗后查肿瘤标志物CEA 4.89 ng/mL，CA199 129.80 U/mL，其余指标正常；1 个月后行胆道病损光动力治疗后查肿瘤标志物CEA 4.47 ng/mL，CA199 51.10 U/mL，余正常。患者第1周期（3次）光动力治疗后复查胃镜（图8）见管腔通畅。复查ERCP造影下（图9）可见双支架在位良好。免疫、靶向治疗4周期后复查全腹部增强CT（图10）及胃镜检查（图11）提示病变稳定、无进 展。骨扫描（图12）未见转移征象。光动力治疗后患者出现低热，休息后自行缓解，患者经第1周期治疗后出现中度贫血，考虑与药物不良反应及自身营养状态较差有关，积极对症治疗后血红蛋白指标稳定在正常范围。联合治疗后患者恶心、呕吐、腹痛、黄疸等十二指肠梗阻、胆道梗阻症状完全消失，肝功能明显好转，食欲、精神状态佳，体重较前略有增加（36 kg增至41 kg）。

图8 胃镜检查及活检病理图（第一次PDT术后）

图9 ERCP下造影图（PDT术后）

图10 全腹部增强CT扫描（PDT术后5个月复查）

图11 电子胃十二指肠镜检查（PDT术后5个月复查）

图12 骨扫描检查（PDT术后5个月复查）

1.4 随访观察

近期通过电话随访，患者精神食欲较好，无恶心呕吐、皮肤黄染、瘙痒等症状。体重未见下降、营养状况良好，第4周期免疫、靶向治疗后，患者院外出现轻度脱发、胸背部散在皮疹，未见严重不良事件发生。目前随访时间超过8个月，患者病情未见明显进展，ECOG评分达2级。RECIST评价为病情稳定。

2 讨论

目前胆管癌最有效的治疗方法仍是手术治疗，但由于早期诊断率低、肿瘤恶性程度高、切除率低等特点，即使行根治性切除术，其5 年生存率也仅约16.5%[2]。随着新型外科技术的发展，光动力治疗（PDT）已被广泛应用于各种肿瘤的治疗当中。在PDT基础上再辅以药物治疗，患者往往可以在避免传统手术痛苦的同时获得良好的治疗效果，从而提高生存时间。PDT的原理在于注射入体内的光敏剂能够特异性地聚集在恶性肿瘤细胞中，这些被特异性标记的肿瘤细胞经特定波长的激光照射后，通过光化学反应产生单态氧、自由基等一系列毒性物质，从而杀伤肿瘤细胞[3]。PDT具有适用性广、不良反应小、伤害小、简单易行、术后复发率低等优点[4-5]，因此广受好评。早在2005年，Zoepf等[6]对32例不可切除胆管癌患者进行临床研究，发现PDT联合支架组较单纯支架组中位生存期超出14个月（21个月vs7个月），而联合组的30 d病死率为0，单纯支架组为6.25%。陈士明等[7]在对11项研究、共659例患者进行的Meta分析中亦表明，PDT与单纯胆管支架引流相比显著延长了患者的生存期。而Wentrup等[8]与ParR等[9]分别对比研究了PDT联合吉西他滨、PDT联合替吉奥与单纯PDT组的疗效，两项研究均证明了PDT联合化疗可增强疗效，延长患者生存期，降低病死率。由此可见PDT在不可切除的肝外胆管癌患者中的应用可缓解患者的临床症状，缩小肿瘤体积，延缓肿瘤生长，提高生活质量，进而延长患者的生存期[10]。

贝伐珠单抗是一种抗血管生成的单克隆抗体，有研究指出靶向治疗联合GEMOX（吉西他滨+奥沙利铂）对胆管癌有明显的疗效[11]，但对于像此例中自身营养状态差、免疫力低下而不宜行化疗的患者而言，单纯靶向治疗亦能取得良好的效果[12]。目前国内外对于免疫治疗联合靶向治疗在晚期胆管癌患者中的应用已有报道，赵海涛等[13]报道过56例进展期胆道癌使用PD-1抗体（Nivolumab或Pembrolizumab）联合仑伐替尼（Lenvatinib）的数据，客观缓解率为30.4%，疾病控制率为85.7%，中位无进展生存期为5.0个月，中位总体生存期为11.0个月。Lin等[14]报道了仑伐替尼联合PD1单抗治疗14例ICC患者的初步疗效，客观缓解率为21.4%，疾病控制率为92.9%，其中3例达到部分缓解，11例疾病稳定。

此病例中，置入PTCD管引流胆汁仅能缓解胆道梗阻症状，无法彻底解除梗阻，经我院肿瘤外科综合评估，对患者行双支架置入术，快速有效解决肠道、胆道梗阻症状以改善患者营养状况，在此基础上行光动力治疗。一方面直接消除局部肿瘤，另一方面，已有大量文献报道PDT可通过刺激机体促进抗肿瘤免疫反应的发生，从而间接杀伤肿瘤细胞[15]。但PDT同样存在如光过敏、发热、烧灼痛、穿孔、出血等并发症[16]，因此应用光动力治疗前还需要就疾病特征、患者病情及全身情况综合考虑再行决定。在双支架置入与光动力治疗的基础上，8周期的免疫联合靶向治疗取得了令人欣慰的疗效。截止目前，患者生存时间已达11个月，相较于传统手术后的胆管癌患者生存时间明显延长，且患者精神、营养状况、生活质量较入院前大大提高。用药期间未发生严重不良事件，证实该联合治疗方案疗效及安全性可靠。患者近两次检测相关肿瘤标志物较前升高（见表2），但尚未出现身体不适及相关临床症状，目前多考虑免疫、靶向联合治疗周期延长所致（指南推荐用药周期为2周，因经济状况等因素，患者实际用药周期为4周）。相信未来在胆管癌的治疗中，本例报道能为更多患者提供一种可供参考的方法。

表2 治疗前后肿瘤标志物对比