基于MRI影像组学及临床特征预测肿块型肝内胆管细胞癌的术后生存时间

张加辉，赵志新，崔杰，郑新成，姜胜东

（杭州市第三人民医院 放射科，浙江 杭州 310009）

肿块型肝内胆管细胞癌（mass-forming intrahepatic cholangiocarcinoma，MF-ICC）是肝内胆管细胞癌的主要亚型，占79%～86%，起源于赫林管的祖细胞，预后较差，易复发[1-2]。先前的一些研究揭示了有关MF-ICC的临床特征、病理特征、生存结果及预后因素，但均未纳入影像组学特征，而影像组学可将视觉影像信息转化为深层次的特征来进行量化研究，在肿瘤病灶提取、定性、疗效评估及预后预测方面具有较高的价值[3-4]。有学者研究发现，从影像组学预测模型列线图中获得的风险评分在预测肝细胞肝癌复发和术后总生存期方面优于传统的临床分期系统[5]。本次回顾性研究是整合MRI影像组学特征和临床特征来探索影响MF-ICC术后生存的关键因素。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性收集2015年10月至2017年5月在杭州市第三人民医院行外科手术切除的MF-ICC患者42例，其中男24例，女18例，年龄36～72岁，病灶42个，肿瘤直径2.0～12.2 cm。手术方式包括半肝切除或扩大半肝切除术、肝叶切除术、肝段切除术及肝局部切除术。所有患者均有详细的临床信息，肿瘤病灶均经手术病理证实。纳入本次研究的临床特征包括性别、年龄、大血管侵犯、肝门及后腹膜淋巴结、肿瘤病灶大小、血清病毒标志物、手术方式及肿瘤标志物（AFP、CA199、铁蛋白）。

1.2 影像学检查方法

所有患者术前1 个月内行肝脏MRI平扫+增强检查，采用GE signa HDxt 1.5T超导MRI成像仪对患者多模态采集。肝脏轴位常规T2WI扫描参数：TR 9 000 ms，TE 87.5 ms，FOV 42 cm×28.5 cm，矩阵288×224，层厚6 mm。肝脏轴位常规DWI扫描参数：TR 2 000 ms，TE 68.5 ms，FOV 42 cm×28.5 cm，矩阵，128×128，层厚6 mm，取b值分别为0和800 s/m2。

肝脏轴位MRI常规增强扫描：采用屏气T1WI压脂（T1WIFS）肝脏容积快速采集（LAVA）扫描序列，TR/TE（3.2 ms/1.5 ms），矩阵256×166，层厚5 mm，FOV 40 cm×32 cm，采用高压注射器（Optitar LE）以2.5 mL/s的流率肘静脉内团注0.1 mmol/kg的对比剂钆喷酸葡胺（Gd-DTPA），之后同样流率注射15 mL 生理盐水，对比剂注射20 s、60 s和150 s后分别采集动脉期、门脉期和平衡期肝脏图像。

1.3 随访

通过电话随访，随访频率为每半年1次，随访截止时间2020年11月15日，手术至死亡或末次随访日期为总生存时间（overall survival，OS）。

1.4 影像组学分析

应用专用AK软件（analysis kit，GE）分析肿瘤目标的异质性来获取定量的影像组学特征，肿瘤病灶标注由具有8 年放射科工作经验的医师手动勾画病灶的所有层面，软件自动融合各层面病灶，最终呈现出3D形态，并获取定量影像组学特征参数。磁共振平衡期肿瘤病灶显示最清晰，易于病灶标注，因此纳入本次研究的是磁共振增强平衡期（equilibration phase，EP）。

1.5 统计学分析及计算公式

由于影像组学定量特征参数之间数值范围差距较大，因此采用标准分数方法（Z-Score）对变量进行标准化，将不同量级的数据统一转化为同一个量级，统一用计算出的Z-Score值进行衡量，以保证数据之间的可比性。影响预后的单因素分析采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险回归模型。以P＜0.05为差异有统计学意义。生存分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并计算MF-ICC患者1年和3年的术后生存率。

Z-Score的计算公式如下：

其中x是原始数据，μ是全部数据的均值，分母为标准方差。

2 结果

2.1 临床及影像组学特征

纳入本次研究的10个临床特征，包括性别、年龄、大血管侵犯、肝门及后腹膜淋巴结、肿瘤病灶大小、血清病毒标志物、手术方式及肿瘤标志物（AFP、CA199、铁蛋白），磁共振增强平衡期共获取9 个一阶影像组学特征，包括Maxintensity（最大值）、MinIntensity（最小值）、MeanValue（均值）、Std-Deviation（标准差）、Skewness（偏度）、Kurtosis（峰 度）、Uniformity（均匀度）、Energy（能量）及Entropy（熵）。

2.2 患者术后总生存时间及Cox多因素回归分析

MF-ICC 患者Kaplan-Meier生存曲线见图1。MF-ICC组患者中位总生存时间为26.7（0.9～50.1）个月，1、3年总生存率为85.7%、64.2%。单因素方差显示临床特征中的大血管侵犯、淋巴结肿大、肿瘤大小、肿瘤指标（铁蛋白阳性）及影像组学特征（最小值、均值、偏度、均匀度）在MF-ICC存在统计学差异（P＜0.05）（表2）。将4个影像组学特征参数及4个临床参数纳入Cox回归模型进行分析，其中临床特征（大血管侵犯、淋巴结肿大）和影像组学特征（均匀度）是影响MF-ICC患者术后总生存时间的独立危险因素（表3）。

表2 MF-ICC患者手术切除预后单因素分析

表3 结合临床及影像组学特征参数对MF-ICC患者总生存时间行多因素Cox模型分析

图1 MF-ICC（n=42）患者的Kaplan-Meier生存曲线

表1 磁共振增强平衡期获取的一阶量化影像组学特征

3 讨论

MF-ICC是肝内胆管细胞癌最常见的亚型，恶性程度较高，即使行根治性手术切除，残留肝也极有可能复发，预后较差。既往文献报道患者1、3年生存率分别为95.7%、50.9%[6]，本组MF-ICC患者术后1、3年生存率分别为85.7%、64.2%，其中术后3年生存率略高于既往研究结果。先前的研究报告了MF-ICC的几种预后因素，包括淋巴结转移、根治性手术切除、肿瘤分期、血管侵犯、肝内转移和术前肿瘤标志物[7]，这些预后因素均为临床特征，未纳入影像组学特征。有学者研究认为影像组学特征是有潜力的生物学特征，可用于确定肝癌的预后[3，8]。因此，本研究旨在探讨MF-ICC的临床特征、影像组学特征和术后生存率的关系。多变量Cox回归模型显示，临床特征（大血管侵犯、淋巴结肿大）及影像组学特征（均匀度）是影响MF-ICC患者术后总生存期的独立风险因素，因此影像组学特征在评估MF-ICC患者术后生存方面具有较大医学应用价值。

大血管侵犯是MF-ICC患者术后预后不良的重要因素，也被纳入第8版AJCC癌症分期手册[9]。通常可以在术前通过磁共振检查确定主要的浸润血管，本组的MF-ICC存在大血管侵犯的患者9例（21.4%），多因素Cox回归模型显示大血管侵犯是影响患者术后生存的独立风险因素（HR1.532，95%CI2.245～9.328，P=0.025），说明大血管侵犯率越高，术后总生存时间越短，两者之间呈正相关，原因是大血管侵犯增加了患者术后肿瘤复发、肝内及肝外转移的分险，从而导致患者生存期缩短。

MF-ICC伴有淋巴结转移患者的预后生存明显比无淋巴结转移患者差，多因素分析显示淋巴结转移是影响预后的独立危险因素[6]，本次研究的淋巴结肿大是通过磁共振图像评估的，主要位于肝门部与后腹膜，虽然淋巴结肿大与淋巴结转移并不一致，但仍然在一定程度上反应了肝癌淋巴结转移，有学者研究表明，通过CT轴位成像评估淋巴结转移总的准确率为57%[10]，而磁共振是通过多序列成像评估的，准确率可能较CT高。但淋巴结清扫对MF-ICC的价值，目前尚无确切定论，特别是淋巴结清扫有较高的顽固性腹水的风险[11]。本研究表明，无论是否进行淋巴结清扫，无淋巴结肿大的预后生存明显好于淋巴结肿大的患者。

本研究通过GE-AK软件，提取了MF-ICC磁共振增强平衡期肿瘤病灶的定量影像组学特征，并加入临床风险因素进行多因素Cox回归模型分析，影像组学特征中均匀度是影响MF-ICC术后生存的独立因素。均匀度是图像感兴趣区域中每个离散值的平方和的度量。这是对图像的异质性的度量，较大的均匀度意味着更大的异质性。MF-ICC组肿瘤磁共振增强平衡期的纹理特征（均匀度）的均值为0.78，其中MF-ICC患者中影像组学特征（均匀度＞0.78）的1、3年存活率较低，分别为76.2%、38.1%，说明均匀度大于0.78 的MF-ICC组肿瘤具有更高的异质性，这可能与患者差的预后生存相关。Bae等[12]学者研究认为，双能谱碘对比CT图像提取的影像组学定量特征可以预测肺腺癌的病理侵袭性，在多项Logistic回归分析中，均匀度在肺腺癌II级与肺腺癌I级存在明显差异，且是重要独立危险因素。

总之，临床特征（大血管侵犯，淋巴结肿大）和影像组学特征——均匀度是影响肿块型肝内胆管细胞癌患者术后总生存期的独立风险因素，因此影像组学特征是一种有临床应用前景的新的生物学特征。