局部晚期鼻咽癌诱导化疗联合同步放化疗的研究进展*

周刘颖 综述，李显桃 审校

(益阳市中心医院肿瘤科，湖南 益阳 413000)

鼻咽癌是起源于鼻咽黏膜的恶性肿瘤，具有很高的侵袭性和转移趋势，在我国东南沿海地区高发，具有显著的地域性[1]。其发生与发展为多步骤、多因素、多基因共同作用的结果[2-4]。目前，放射治疗(后简称放疗)仍是治疗鼻咽癌的根基，对Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌单纯放疗可使患者5年生存率达85.0%或以上，但70.0%～80.0%鼻咽癌患者初诊时已为局部晚期[5]，以放疗为主导、配合同步化疗[6]是目前局部晚期鼻咽癌的主流治疗模式。但局部复发和远处转移仍是治疗失败的主要原因[7-9]。研究者试图在其基础上寻找更佳的放化疗模式，主要有诱导化疗(IC)、辅助化疗等。但多项临床研究表明，同步放化疗(CCRT)后的辅助化疗并不能进一步提高疗效，且明显增加了不良反应发生率[10-12]。而IC在理论上具有减少肿瘤远处转移的潜在优势，并可在放疗前减少肿瘤体积，缩小肿瘤放疗靶区，提高放疗的疗效，降低不良反应发生率。此外，患者一般情况良好，对化疗耐受性更高[13]，因此，IC联合CCRT是否可能降低局部复发和远处转移风险、带来长期生存获益成为当前研究热点。为明确IC联合CCRT对局部晚期鼻咽癌的价值，现将局部晚期鼻咽癌IC联合CCRT的最新临床研究进展综述如下。

1 IC联合CCRT与CCRT比较

1.1相关前瞻性、随机对照临床试验 2016年中山大学附属肿瘤医院SUN等[14]在《Lancet Oncol》发表了一项大样本、前瞻性多中心Ⅲ期临床研究(NCT01245959)，其中研究组241例患者为多西他赛、顺铂联合氟尿嘧啶(TPF)方案进行IC联合CCRT，对照组239例患者为CCRT。2组患者均为局部晚期(除T3～4N0的Ⅲ～Ⅳ期外)鼻咽癌患者，中位随访时间45个月。结果显示，研究组患者3年总生存率(OSR)、无进展生存率(PFSR) 、无远处转移生存率 (DMFSR) 分别为92.0%、80.0%、90.0%，对照组患者3年OSR、PFSR、DMFSR分别为 86%、72%、83%，2组患者3年OSR、PFSR、DMFSR比较，差别均有统计学意义(P=0.029、0.034、0.031)；研究组患者3年无局部复发生存率(LRRFSR)为91.7%，对照组患者LRRFSR为87.4%，2组患者LRRFSR比较，差异无统计学意义(P=0.120)。虽然研究组患者3～4级治疗相关不良反应发生率(42.0%的患者出现中性粒细胞减少、41.0%的患者出现白细胞减少症)较对照组(分别为7.0%、17.0%)高，但患者对这些不良反应尚能耐受。此研究的长期随访结果也已发表[15]，中位随访时间71.5个月，研究组患者5年PFSR、OSR、DMFSR、LRRFSR(分别为77.4%、85.6%、88.0%、90.7%)均显著高于对照组(分别为66.4%、77.7%、79.8%、83.8%)，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，其亚组分析结果显示，IC的主要获益人群为初治时分期为ⅣA期(T4N1～2)，治疗前乳酸脱氢酶大于或等于170 U/L或治疗前EB病毒-DNA≥170拷贝数者。

随后，2017年CAO等[16]在《Eur J Cancer》发表了另一项大样本、多中心随机对照Ⅲ期临床试验，研究组238例患者为顺铂联合氟尿嘧啶(PF)方案的IC联合CCRT，对照组238例患者为CCRT。2组患者均为局部晚期(Ⅲ～Ⅳb期)鼻咽癌患者。IC可将局部晚期鼻咽癌患者3年PFSR由74.0%提高至82.0%，差异有统计学意义(P=0.028)。 研究组患者3年DMFSR为86.0%，对照组患者3年DMFSR为82.0%，2组患者3年DMFSR比较，差异无统计学意义(P=0.056)。研究组患者3年OSR、LRRFSR分别为88.2%、94.3%，对照组患者3年OSR、LRRFSR分别为88.5、90.8%，2组患者3年OSR、LRRFSR比较，差异均无统计学意义(P=0.815、0.430)。此研究的长期随访结果较也已发表[17]，中位随访时间为82.8个月，研究组患者5年OSR(80.8%)、PFSR(74.3%)、DMFSR(82.8%)均明显高于对照组(分别为76.8%、63.1%、73.1%)，差异均有统计学意义(P<0.05)；研究组患者5年LRRFSR为80.8%，对照组患者5年LRRFSR为76.8%，2组患者5年LRRFSR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。但研究组患者3～4级治疗相关不良反应发生率较CCRT组明显升高(分别为66.3%、49.1%)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2018年FRIKHA等[18]在《Ann Oncol》发表了一项随机对照Ⅲ期临床试验，研究组42例患者为TPF方案的IC联合CCRT，对照组41例患者为CCRT，2组患者均包括T2b、T3、T4和(或)N1～3、M0的鼻咽癌患者，中位随访时间为43.2个月。研究组3年PFSR、OSR分别为73.9%、86.3%，对照组患者3年PFSR、OSR分别为57.2%、68.9%，2组患者3年PFSR 、OSR比较，差异均有统计学意义[危害比(HR)=0.44、0.40，95%可信区间(CI)：0.20～0.97、0.15～1.04，P=0.042、0.050]。2组患者3～4级不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2018年HONG等[19]在《Ann Oncol》发表了一项随机对照Ⅲ期临床试验(NCT00201396)，研究组239例患者为丝裂霉素、表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶联合亚叶酸钙方案的IC联合CCRT，对照组240例患者为CCRT，2组患者均为局部晚期(Ⅳa～Ⅳb)鼻咽癌患者，中位随访时间为72个月。结果显示，研究组患者5年PFSR明显高于CCRT组(分别为61.0%、50.0%)，差异有统计学意义(HR=0.739，95%CI：0.565～0.965，P=0.026)，而IC对研究组和对照组患者5年OSR(分别为72.0% 、67.9%)、DMFSR(分别为76.2%、70.8%)、LRRFSR(分别为79.9%、70.0%)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。其中IC的最显著不良反应为白细胞减少症(3、4级发生率分别为47.0%、12.0%)和血小板减少症(3、4级发生率分别为24.0%、3.0%)。研究组患者出现骨髓抑制者数量增加。

2019年ZHANG等[20]在《N Engl J Med》发表了一项平行、多中心、随机对照Ⅲ期临床试验(NCT01872962)，研究组242例患者为吉西他滨联合顺铂(GP)方案的IC联合CCRT，对照组238例患者为CCRT，2组患者均为局部晚期(Ⅲ～Ⅳb)鼻咽癌患者，中位随访时间为42.7个月。结果显示，研究组患者3年PFSR(85.3%)明显高于对照组(36.5%)，复发或死亡分层比较，差异有统计学意义(HR=0.51，95%CI=0.34～0.77，P=0.001)；研究组患者3年OSR(94.6%)也明显高于对照组(90.3%)，死亡分层比较，差异有统计学意义(HR=0.43，95%CI=0.24～0.77，P<0.05)。96.7%的患者完成了3个IC周期。研究组3级或4级急性不良反应发生率为75.7%，对照组3级或4级急性不良反应发生率为55.7%，研究组中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心、呕吐发生率均较高。研究组患者3级或4级晚期不良反应发生率为9.2%，对照组患者3级或4级晚期不良反应发生率为11.4%。

然而，一些研究却没有得到相同的结论。2012年FOUNTZILAS等[21]在《Ann Oncol》发表了关于141例局部晚期(ⅡB～ⅣB期)鼻咽癌随机分组Ⅱ期的临床试验，结果显示，表柔比星、紫杉醇联合顺铂方案进行IC联合CCRT与CCRT比较，完全缓解率及3年PFSR、OSR比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，且IC联合CCRT组患者3 级以上不良不良反应发生较高。

2015年TAN等[22]在《Int J Radiat Oncol Biol Phys》发表了一项Ⅱ～Ⅲ期随机临床试验，研究组86例患者为吉西他滨、卡铂联合紫杉醇方案进行IC联合CCRT，对照组为CCRT。2组患者均为局部晚期(Ⅲ～Ⅳb期)鼻咽癌患者，中位随访时间40.8个月。结果显示，研究组和对照组患者3年OSR(分别为94.3% 、92.3%)、PFSR(分别为74.9% 、67.4%)、DMFSR(分别为83.8%、79.9%)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。但研究组患者3～4级治疗相关不良反应发生率较CCRT组明显升高(分别为52%、37%)，差异有统计学意义(P<0.05)。这些研究未得到阳性结果的可能原因一方面是样本量小；另一方面是纳入了一部分Ⅱ期鼻咽癌患者。各项随机对照研究治疗方案、生存结果和不良反应比较见表1。

1.2相关荟萃分析 2017年YOU等[23]在《Theranostics》发表了一项荟萃分析，共纳入27项研究，7 940例患者。结果显示，与CCRT和CCRT联合辅助化疗比较，IC联合CCRT组患者OSR获益最明显(HR=0.65、0.61，95%CI：0.47～0.91、0.45～0.82)。与CCRT联合辅助化疗和CCRT比较，IC联合CCRT组患者PFSR也获益最明显(HR=0.69、0.63，95%CI：0.54～0.88、0.49～0.80)。对于DMFSR，IC联合CCRT组获益最明显，其次为CCRT，最后为CCRT联合辅助化疗。对于LRRFSR，CCRT联合辅助化疗组获益最明显，其次为IC联合CCRT，最后为CCRT。

2018年TAN等[24]在《Radiother Oncol》发表了一项荟萃分析。为比较局部晚期鼻咽癌患者加入IC的疗效，研究组为TPF方案进行IC联合CCRT，对照组为CCRT，观察2组患者OSR、PFS、DMFSR、不良事件发生情况等。共纳入6项随机对照研究和5项观察性研究，2 802例患者。结果显示，IC显著改善了PFS(HR=0.69，95%CI：0.57～0.84，P=0.000 3)和OSR (HR=0.77，95%CI：0.60～0.98，P=0.03)，并与更频繁的不良事件发生率相关。

2018年CHEN等[25]在《Clin Cancer Res》发表的一项个体数据荟萃分析，纳入鼻咽癌高发区的4项随机对照试验(PWH、NCCS、GZ2008及GZ2011研究)共1 193例患者。结果显示，在CCRT基础上加用IC可提高局部晚期鼻咽癌患者的OSR及PFS。

2020年WANG等[26]在《BMC Cancer》发表了一篇荟萃分析，纳入7项前瞻性随机对照临床试验，共2 311例局部晚期鼻咽癌患者。IC联合CCRT组患者死亡风险大大降低，3、5年OSR(HR=0.70、0.70，95%CI=0.55～0.89、0.62～0.94，P=0.003、0.010)、PFSR(HR=0.67、0.70，95%CI=0.55～0.80、0.58～0.83，P=0.001、0.000 1)、DMFSR(HR=0.58、0.69，95%CI=0.45～0.74、0.55～0.87，P=0.000 1、0.001)、LRRFSR(HR=0.69、0.66，95%CI=0.50～0.95、0.51～0.86，P=0.020、0.002)均获益。与CCRT组比较，IC联合CCRT组患者在整个治疗过程中出现大于或等于3级不良反应(中粒细胞减少症、血小板减少症、恶心、呕吐和肝毒性)的相对风险更高，在CCRT期间发生大于或等于3级不良反应(血小板减少和呕吐)的相对风险也较高。总之，IC对局部晚期鼻咽癌患者的生存获益已逐渐得到证实。同时，IC联合CCRT增加了大于或等于3级不良反应发生率，IC联合CCRT组患者大于或等于3级不良反应中，最严重的为中性粒细胞减少症、血小板减少症、恶心、呕吐和肝毒性。CCRT组患者大于或等于3级不良反应中，最突出的为血小板减少症、贫血和呕吐。但这些不良反应并不复杂，患者尚可耐受且易于管理。2019年针对局部晚期鼻咽癌患者的国家综合癌症网络临床实践指南首选推荐方案为参与临床试验，而IC联合CCRT和CCRT分别为2A和2B类推荐。

表1 各项随机对照研究治疗方案、生存结果和不良反应比较

文献来源OSR(%)IC联合CCRTCCRTPFSR(%)IC联合CCRTCCRTIDMFSR(%)IC联合CCRTCCRTILRRFSR(%)IC联合CCRTCCRTI≥3级不良事件发生率(%)IC联合CCRTCCRTFOUNTZILAS等[21](2012年)3年:66.671.83年:64.563.5------TAN等[22](2015年)3年:94.392.33年:74.967.43年:83.879.9--52.037.0aSUN等[14] (2016年)/ LI等[15](2019)3年:92.15年:85.686.2a 77.7a3年:80.15年:77.472.0a66.4a3年:88.85年:88.082.0a79.8a3年:91.75年:90.787.483.8a72.853.8CAO等[16] (2017年)/ YANG等[17](2019年)3年:88.25年:80.888.576.8a3年:82.05年:73.474.1a63.1a3年:86.05年:82.882.073.1a3年:94.35年:87.990.885.066.349.1aFRIKHA 等[18](2018年)3年:73.957.2a------HONG等[19](2018年)5年:72.067.95年:61.150.0a5年:76.270.85年:79.970.0--ZHANG等[20](2019年)3年:94.690.3a3年:85.376.5a3年:91.184.43年:91.8 91.075.755.7

2 IC方案

目前，局部晚期鼻咽癌的IC方案多使用含铂双药或三药方案，包括多西他赛联合顺铂(TP)、PF、TPF、GP等。2018年ZENG等[27]在《Sci Rep》发表的一项回顾性分析评估了2种IC方案(TPF和GP)的疗效和毒性，并同时进行CCRT。共113例患者，接受TPF方案58例，接受GP方案55例。随访36个月后94例患者(83.2%)存活。结果显示，中位OS、PFS分别为48.3、39.7个月。TPF方案3年OSR、PFS分别为87.9%、84.5%，GP方案为3年OSR、PFS分别87.4%、83.5%，2种方案3年OSR、PFS比较，差异均无统计学意义(P=0.928、0.551)。表明对局部晚期鼻咽癌的治疗，2种IC方案的生存结局比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2019年HE等[28]在《Ann Transl Med》发表一项荟萃分析，旨在比较在局部晚期鼻咽癌患者中3种常见IC方案的疗效和毒性，并试图找到最佳的化疗方案。共纳入7项随机对照研究，1 570例患者。结果显示，TPF、TP、PF成为最佳诱导方案的可能概率分别为49.6%、47.5%、1.6%(HR=0.68、0.70、1.00，95%CI：0.42～1.1、0.22～2.2、0.71～1.5)。基于多西他赛的方案，包括TP、TPF显著增加了血液学毒性发生率(HR=5.9、4.5，95%CI：1.4～26.0、1.1～18.0)。氟尿嘧啶为基础的治疗方案，包括PF(HR=2.1；95%CI=0.91～5.8)、TPF(HR=1.4；95%CI=0.48～4.6)≥3级黏膜炎发生率明显高于TP(HR=1.1；95%CI=0.30～4.6)。总之，仅考虑总生存期，TPF成为局部晚期鼻咽癌患者的最佳选择，而TP也显示出令人鼓舞的抗肿瘤作用。但TPF引起了更严重的不良事件，尤其是大于或等于3级血液学毒性和口腔黏膜炎。

目前，尚没有Ⅲ期临床试验证实哪种IC方案更优，正在进行的一些关于IC方案的临床研究，如NCT03604965、NCT03503136和NCT02512315可能会对未来选择最佳IC方案具有一定的参考价值。

3 小结与展望

目前，有研究表明，在CCRT中增加IC治疗与单独CCRT治疗比较，可改善局部晚期鼻咽癌患者的生存结局，已得到大量前瞻性随机对照临床试验和大样本高质量荟萃分析结果证实，IC可能纳入局部晚期鼻咽癌标准综合治疗。此外，应进一步探索能从IC联合CCRT中获得最大收益的最佳患者亚组及需要开展前瞻性多中心随机对照临床试验和大样本高质量荟萃分析以选择最有效的IC方案。