地西他滨联合小剂量阿糖胞苷治疗老年AML临床观察

魏巍，潘静，孙园园，于珊珊，穆孝慧，吴婷瑶，艾丽梅

(锦州医科大学附属第一医院血液科，辽宁 锦州 121000)

急性髓系白血病(AML)是一种起源于造血系统的恶性增殖性疾病，常见于老年人，中位发病年龄66岁，是最常见的白血病类型。老年患者脏器的代谢功能减退，同时多伴有一种或多种基础疾病，对化疗药耐受性减低，标准化疗方案并未能改善患者预后，且易发生治疗相关并发症，因此需要结合多方面的因素考虑，为老年AML患者选择不良反应少且安全有效的治疗方案。近年来，许多学者主张采用低剂量化疗药物治疗老年AML患者，已有诸多文献指出低剂量阿糖胞苷单用或使用可降低AML高龄患者不良反应发生率，改善预后[1-3]。此外，有研究表明去甲基化药物可以延长老年AML患者的总生存期，改善AML的预后[4-5]。地西他滨作为一种甲基转移酶抑制剂，其在骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)中的治疗已经比较成熟，可以作为MDS患者治疗的一线药物，效果值得肯定[6]。并且近期许多研究表明地西他滨联合其它化疗药物治疗老年AML在临床上取得了较好疗效[7-8]，为此本研究采用地西他滨联合低剂量阿糖胞苷方案治疗老年AML，对疗效与安全性进行评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年3月至2020年12月在锦州医科大学附属第一医院收治的老年AML患者60例，随机分成观察组和对照组。其中观察组20例(男11例，女9例)，年龄60～75岁，平均年龄68岁，M1型1例、M2型9例、M4型3例，M5型6例，M6型1例；对照组40例(男26例，女14例)，年龄60～78岁，平均年龄67岁，M0型1例、M1型2例，M2型19例、M4型5例，M5型11例，M6型2例。纳入标准[9]：(1)经骨髓细胞形态学、免疫学和分子生物学等检查明确诊断为AML患者；(2)获得医院伦理委员会批准；(3)所有患者及家属均知情同意。排除标准：(1)合并其他疾病不能耐受化疗；(2)不愿接受本次研究；(3)对本研究使用药物存在严重过敏史者；(4)有其它实质恶性肿瘤。两组患者临床基线资料进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。

1.2 方法

对照组给予20 mg/m2阿糖胞苷治疗，每12 h给予一次皮下注射，14 d为一个疗程，治疗期间给予止吐、保护脏器及营养支持。观察组给予10 mg/m2阿糖胞苷的基础上联合使用20 mg/m2地西他滨，第1～5天使用地西他滨，第4～14天联合使用低剂量阿糖胞苷。治疗过程中白细胞<1.0×109/L时停用，血红蛋白<60 g/L时输注红细胞悬液，血小板<20×109/L时输注单采血小板。两组患者治疗时间均为14 d、28 d为一个疗程。

1.3 观察指标及方法

记录分析治疗前后的对照组与观察组两组患者的临床治疗效果及不良反应发生情况，并对结果进行评价分析。疗效评价：按照《血液病诊断及疗效标准》[10]进行判定：完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和未缓解(NR)。总有效率 =(CR+PR)/ 总例数 ×100%。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 观察组和对照组患者治疗后临床疗效比较

单用阿糖胞苷治疗老年AML患者的完全缓解率为32.5%，总有效率为57.5%；低剂量阿糖胞苷联合地西他滨治疗老年AML患者的完全缓解率为60%，总有效率为85%。由此可见地西他滨联合低剂量阿糖胞苷治疗老年AML患者的完全缓解率和总有效率均高于单用阿糖胞苷的患者，差异有统计学意义(P=0.033)，见表2。

表2 观察组与对照组的临床疗效比较[n(%)]

2.2 观察组和对照组老年AML患者治疗后不良反应情况

低剂量阿糖胞苷联合地西他滨治疗老年AML患者比单用阿糖胞苷治疗的药物不良反应率明显降低，发生感染、出血、心脏及肝功能损害的情况明显改善，差异均具有统计学意义，见表3。

表3 观察组与对照组不良反应情况比较[n(%)]

3 讨 论

年龄是AML患者预后及药物不良反应生的独立危险因素，与年轻患者相比，老年AML患者多由骨髓增生异常综合征发展而来，体内肿瘤细胞往往高表达多种耐药基因，而且伴有不良染色体核型或基因突变[11]。此外，由于老年人身体素质差、体内各种脏器的代谢功能减退，无法进行造血干细胞移植。以往针对AML患者临床上常用的治疗方案是标准剂量的CAG方案，但老年患者的基础疾病多，对高剂量化疗药物的耐受性差，因此容易发生治疗相关的死亡和其他并发症，比如严重的血小板减少和感染。以上因素综合作用导致老年白血病的治疗疗效与预后均不理想，高强度化疗带来的风险远高于收益，因此需要不断地探索新的安全有效的治疗方案，减低强度化疗及药物临床试验等目前已成为首选。

据有关临床数据显示，采取小剂量阿糖胞苷联合地西他滨可显著提高老年AML患者的缓解率，同时降低了老年AML患者感染和其他不良反应的发生率[12-13]，已成为老年AML患者临床治疗的首选药物。AML最常见的表观遗传学改变是DNA的甲基化，通过基因启动区CpG岛甲基化来调控参与细胞周期、细胞凋亡、DNA修复及基因组稳定性相关的抑癌基因表达，使抑癌基因失活进而促进肿瘤发生[14]。地西他滨是一种去甲基化药物，可以抑制DNA甲基转移酶使DNA去甲基化，使失活的抑癌基因重新活化实现其抗肿瘤的作用[15]。研究表明[16]地西他滨能够有效抑制老年AML患者TAM及Tregs的表达发挥免疫调节作用，提高患者缓解率。王甫珏等[17]使用不同浓度地西他滨处理K562细胞后发现：地西他滨能去除肿瘤相关抑癌基因TFPI-2的甲基化状态，在DNA的去甲基化水平抑制K562细胞增殖。此外还有研究显示低浓度地西他滨可以诱导肿瘤细胞分化、凋亡，高浓度地西他滨可以抑制肿瘤细胞DNA的合成[18]。近期有许多观点认为地西他滨可以增强阿糖胞苷的细胞毒作用，改善老年AML患者的完全缓解率和不良预后，已有许多临床研究也证实了这种观点[19-21]。由此可见地西他滨在老年AML的治疗中起着重要作用。

本次实验采用地西他滨联合小剂量阿糖胞苷作为观察组，结果发现联用地西他滨后患者的完全缓解率和总缓解率都明显上升，不良反应发生率以及心脏和肝功能损害也都有所缓解，差异均具有统计学意义。

综上所述，地西他滨联合低剂量阿糖胞苷治疗老年AML患者，可以明显改善患者短期预后，安全性较高，可作为老年AML患者治疗方案的选择。但本研究观察组病例数较少，期待大样本数据研究的临床结果。