儿童25羟维生素D水平与急性下呼吸道感染相关性的Meta分析

曹正，王建荣，布威麦尔耶姆，余蓉

(新疆医科大学第五附属医院，乌鲁木齐 830011)

急性下呼吸道感染(ALRI)是儿科常见病，临床多表现为发热、咳嗽、憋喘等，重症肺炎可累及循环系统、消化系统及神经系统，严重威胁儿童生命健康。据统计，我国每年约2 100万5岁以下儿童发生肺炎，更有30万婴幼儿死亡，已成为十分严重的公共卫生事件[1]。近年来，随着对维生素D研究的不断深入，发现其在免疫调节及抑制气道炎症反应等方面发挥重要作用[2]。有研究认为，维生素D降低可导致儿童细胞免疫及体液免疫异常，易引起下呼吸道感染[3]。也有研究认为，维生素D缺乏与儿童ALRI无明显相关性，补充维生素D并不能有效降低呼吸道感染发生率[4]。目前关于维生素D与儿童ALRI发病的关系尚不明确，且未见相关的系统性评价研究，本文采用Meta分析方法，对维生素D与儿童ALRI的关系进行研究分析，为儿童合理补充维生素D预防下呼吸道感染提供参考。

1 资料和方法

1.1 文献检索

通过计算机检索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、中国知网、万方及维普数据库，收集从1990年 1月 1日至2019年5月31日公开发表的相关文献。检索词英文为“bronchiolitis、pneumonia、ALRI、vitamin D、25(OH)D、Children”等，中文为“下呼吸道感染、毛细支气管炎、肺炎、支气管炎、支气管肺炎、维生素D”等。语种限制为中文及英文。并通过检索学位论文及相关综述所对应参考文献，扩大检索范围。

1.2 纳入标准

(1)研究对象为0～18岁儿童；(2)研究类型为病例对照研究；(3)所有病例组儿童均符合ALRI的诊断标准；(4)研究因素是儿童维生素D水平，研究结局为儿童急性下呼吸道感染；(5)实验设计严谨，明确的研究地点、时间及样本量描述；(6)检测25羟维生素D[25(OH)D]水平以平均值±标准差表示。

1.3 排除标准

(1)没有将维生素D作为变量或ALRI作为结果；(2)统计学方法不明确以及数据描述不详；(3)系统综述或重复文献；(4)研究质量差，不可靠的文献；(5)合并佝偻病、肝肾功能障碍、先天性发育异常及免疫缺陷病。

1.4 文献质量评价和资料提取

文献质量评价与提取资料均由2名研究者按照纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)评分独立完成，满分为9分，≥6分为高质量文献，若评价意见不统一，由第3人加入讨论决定。

1.5 统计学方法

应用RevMan 5.3软件对数据进行合并分析。计量资料用加权均数差(WMD)及95%CI表示；I2≤50%时，以固定效应模型合并数据；I2>50%时，采用随机效应模型，对结果进行敏感性分析评估稳定性；合并统计量的检验评估结果，P<0.05为差异有统计学意义。以 25(OH)D 含量表示体内维生素D水平；计量单位为 ng/mL，若为其他单位应转换为ng/mL再进行分析。25(OH)D 1 ng/mL=2.496 nmol/L。

2 结果

2.1 检索结果

共检索到文献157篇，其中英文文献103篇，中文文献54篇。最终纳入相关文献10篇，共计病例组1 070例，对照组679例。见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入研究的一般情况

从纳入的10项研究中，提取Meta分析中所需的基本信息：作者、文章发表的年份、研究的地区及时间段、研究总例数、儿童25(OH)D水平等，见表1。发表的年份跨度由2007-2019年，纳入研究的总病例数为 1 749 例。

表1 纳入文献基本信息

2.3 文献质量评价

通过NOS量表评价文献质量，10篇文献质量评分均高于6分，即为较高质量文献。

2.4 维生素D不足及缺乏(<30 ng/mL)与儿童ALRI发生的相关性

共有4篇文献(n=580)比较了维生素D不足及缺乏与儿童ALRI发生的相关性，各研究之间存在统计学异质性(I2=88%)，故采用随机效应模型计算合并统计量。结果显示，ALRI患儿维生素D不足及缺乏发生率较健康儿童增加，但差异无统计学意义(OR=2.34，95%CI 0.76～7.18，Z=1.48，P=0.14)。见图2。

图2 维生素D不足及缺乏(<30 ng/mL)与儿童ALRI发生的相关性

2.5 维生素D缺乏(<20 ng/mL)与儿童ALRI的相关性

共有7篇文献(n=1 304)比较了维生素D缺乏与儿童ALRI的相关性，各研究之间存在统计学异质性(P=0.001，I2=73%)，故采用随机效应模型计算合并统计量。结果显示，ALRI患儿维生素D缺乏发生率较健康儿童增加(OR=2.53，95%CI 0.92～6.96，Z=1.81，P<0.001)。逐一对每项研究剔除后进行新的Meta分析，在剔除McNally J D等[8]的研究后，余下6篇文献异质性检验(P=0.65，I2=0%)，各研究间无明显统计学异质性，提示McNally J D等[8]研究为异质性来源，对剩余 6篇文献进行meta分析后发现，ALRI患儿维生素D缺乏发生率较健康儿童明显升高(OR=4.3，95%CI 2.5～7.4，Z=5.26，P<0.000 01)，见图3。

图3 维生素 D 缺乏(<20 ng/mL)与儿童ALRI发生的相关性

2.5.1 维生素D水平与儿童ALRI相关性 Meta分析纳入的文献，异质性检验I2=88%，研究间具有异质性，采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，病例组血清25(OH)D水平较对照组低6.76 ng/mL(95%CI -10.67～-2.85)。通过固定效应模型验证，WMD=-8.44，95%CI -9.33～-7.55，与随机效应模型的合并结果相比较，结果趋向于一致，且95%CI范围更窄，因此认为结果较稳定，见图4。

图4 两组儿童血清25羟维生素D水平差异的Meta分析森林图

2.5.2 亚组分析 根据25(OH)D水平进行分组，维生素D不足及缺乏ALRI组与对照组25(OH)D水平比较差异有统计学意义，维生素D充足地区ALRI组与对照组25(OH)D水平比较差异无统计学意义。根据研究地区进行分组，亚非地区ALRI组与对照组25(OH)D水平比较差异有统计学意义，北美地区ALRI组与对照组 25(OH)D 水平比较差异无统计学意义。提示不同研究地区及病例组儿童25(OH)D水平可能是异质性的来源。见表2。

表2 不同亚组Meta分析结果

3 讨论

ALRI是基层儿科诊治较多的疾病，由于病原菌变异及细菌耐药性的增加，导致其治疗难度加大，能否寻找简单有效的方法预防ALRI是目前研究热点。维生素D作为一种新型神经内分泌-免疫调节激素，具有调控机体炎症反应及改善呼吸道微环境等多种生理作用[2]，其缺乏可引起气道上皮角化、增生及变性，导致病原微生物更易侵犯呼吸道[15]。在一项随机单盲对照研究中[16]，534例儿童连续3个月注射维生素D，追踪1年发现社区获得性肺炎住院率明显低于对照组，提示维生素D可在一定程度上预防ALRI的发生。

本文利用Meta分析结果显示，ALRI患儿维生素D缺乏发生率较健康儿童明显增加(OR=4.3，95%CI 2.5～7.4)，病例组血清25(OH)D水平较健康儿童低8.44 ng/mL(95%CI -9.33～-7.55)，且经敏感性分析显示上述结果可靠，提示25(OH)D的缺乏可能在儿童急性ALRI的发病过程中发挥重要作用，与Roth D E等[7]研究结果相一致。而Choudhary N 等[17]开展的一项随机对照试验表明，口服维生素D对重症肺炎儿童病情没有改善作用。可能ALRI发病为多种因素共同影响下的结果，25(OH)D降低为促使其发生的危险因素。25(OH)D作为维生素D的中间代谢产物，半衰期为3～4周，且不易受甲状旁腺激素及钙磷代谢的影响，能稳定反应近期体内维生素D水平，故在ALRI发病前25(OH)D已经呈现低水平状态，推测25(OH)D水平与ALRI的发病存在关联。美国内分泌学会提出[18]，血清25(OH)D<20 ng/mL 为维生素D缺乏，20～30 ng/mL为维生素D不足，>30 ng/mL为维生素D充足。在本文所纳入文献中，病例组维生素D水平4篇文献[7，9，11，13]为缺乏，2篇文献[10，14]为不足，余为充足；对照组维生素D水平 2篇[7，9]缺乏，1篇[13]不足，余为充足。

本研究共纳入国内外公开发表的文献10篇，其中英文文献5篇[5-9]，中文文献5篇[10-14]，纳入文献NOS评分均≥6分，病例组和对照组都设定了严格的纳入与排除标准，具有良好的可比性。由于所纳入文献异质性较大，为探索异质性的来源，分别根据病例组维生素D水平及研究对象所在地区进行亚组分析。将纳入文献按病例组儿童维生素D水平是否充足分为两组，病例组维生素D不足及缺乏儿童合并结果显示，病例组25(OH)D水平较对照组降低9.94 ng/mL(95%CI -13.89～-5.99)，差异有统计学意义；病例组维生素D充足儿童合并结果提示ALRI组25(OH)D水平与对照组比较差异无统计学意义。据此推断25(OH)D不足及缺乏可能是儿童ALRI的危险因素，其水平降低引起免疫功能紊乱及气道局部防御功能减弱，呼吸道传染病流行期间增加了其易感性，此类儿童可通过适当补充维生素D降低呼吸道疾病发病率；但对于维生素D充足的儿童而言，维生素D水平与ALRI发病无明显相关性。Belderbos M E等[19]研究表明，25(OH)D<20 ng/mL较<30 ng/mL新生儿出生1年内呼吸道合胞病毒(RSV)导致ALRI的概率增加6倍；有学者建议儿童将25(OH)D水平提升到30 ng/mL，以获得最大的健康效益[20]。根据研究对象所在地区进行分组，亚非地区ALRI组儿童25(OH)D水平低于对照组(WMD=-7.59，95%CI -11.36～-3.82)，差异有统计学意义;北美加拿大地区ALRI组与对照组 25(OH)D 水平比较差异无统计学意义。其原因可能与两地区致病菌不同有关，所纳入亚非地区儿童位于发展中国家，肺炎链球菌及流感嗜血杆菌疫苗覆盖率较低，细菌感染在呼吸道病原体中仍占有较大比例[21]，Th1及Th2细胞是CD4+T细胞重要的亚群之一，正常生理状况下Th1/Th2保持平衡状态，细菌性感染可导致Th1/Th2失衡并向Th2细胞漂移[22]；而北美加拿大地区儿童呼吸道感染以病毒为主，如鼻病毒、腺病毒及副流感病毒等，表现为Th1细胞优势应答[23]，可能Th1/Th2亚群转化方向不同导致维生素D抗感染作用存在差异。

综上所述，血清25(OH)D水平与ALRI间存在相关性，25(OH)D缺乏可增加ALRI发病风险。但本研究仍存在许多不足：(1)描述性研究混杂因素较多，可能存在发表偏倚及选择偏倚；(2)亚组所包含的文献数量过少，对结果产生了一定的影响；(3)符合标准文献数量较少，小于10篇，有发表偏倚的风险[24]。由于儿童急性ALRI病因较多，与当地气候、病原流行情况及预防保健工作等多种因素有关，本研究结果认为25(OH)D缺乏为其发病的高危因素，但对儿童ALRI发病影响程度尚不确定，仍有必要进行大样本量的随机对照试验，并根据儿童维生素D基线水平进行分层，探索不同维生素D水平与儿童ALRI发病的关系，以获得较客观的结论，为儿童合理补充维生素D减少ALRI发病率提供依据。