血液参数校正的前列腺特异性抗原在前列腺癌早期诊断中的价值

张 鹏，杨中华，郑 航

(武汉大学中南医院泌尿外科，湖北武汉 430071)

前列腺癌(prostate cancer，PC)是欧美国家成年男性最常见的恶性肿瘤，也是导致男性死亡的第二大肿瘤，随着我国经济的发展和人们生活方式的改变，PC在我国发病率和死亡率逐年上升[1]。然而部分早期PC患者临床症状无明显特异性，常在接受良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)手术或膀胱癌根治手术后的病理检查中发现，称为偶发前列腺癌(identical prostate cancer，iPC)[2]。作为PC筛查和预后评估的重要指标，血清前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)作为前列腺器官特异性生物标志物，在PC、BPH和前列腺炎等疾病中都可能升高。虽然PSA较直肠指诊和经直肠前列腺超声检查具有更好的阳性预测值，但我国男性PSA水平与PC风险的相关性明显低于西方国家男性[3]。因此，寻找经济、便捷且具有更高效能的检测指标，对我国PC患者的早期诊断具有重要意义。

在临床实践中，血清总PSA(total PSA，tPSA)的正常上限为4.0 ng/mL，当tPSA在4～10 ng/mL时，游离PSA(free PSA，fPSA)与PC的发生呈负相关，fPSA与tPSA比值(f/tPSA)在一定程度上可提高肿瘤检出率[4]。此外，tPSA与前列腺体积的比值即前列腺特异抗原密度(prostate-specific antigen density，PSAD)和PC风险正相关，是穿刺活检病例选择和患者随访的辅助评估指标[5]。国外一项研究发现，约6.4%的患者在接受BPH手术后病理检查提示为PC，因此PSA作为PC筛查的标志物存在特异性不高的局限性[2]。部分学者认为，通过血液或尿液中的生物指标对PSA值进行校正可能有助于提高其诊断的特异性[6]。多项研究均显示，机体的营养状态能影响PSA检测值，且一些反映营养状况的指标与PC患者预后密切相关[7-8]。血红蛋白(hemoglobin，Hb)和血清白蛋白(seralbumin，Alb)是血液中的主要蛋白成分，在一定程度上能反映人体的营养和免疫状态，本研究拟使用这两项指标对PSA进行校正，评估其对早期PC检测效能的影响。

1 资料与方法

回顾性分析2015年1月至2019年12月期间武汉大学中南医院泌尿外科住院的136例患者的临床资料：其中入院后经前列腺13点系统穿刺活检确诊为PC的患者61例及入院诊断为BPH接受经尿道前列腺电切术(plasma kinetic resection of the prostate，PKRP)后病理确诊为iPC者15例、BPH者60例。样本纳入条件：未经治疗的初诊患者，病史资料完整可靠，初始手术方式为“经尿道前列腺电切术”或“前列腺穿刺活检术”，主要出院诊断为“前列腺恶性肿瘤”或“前列腺增生”，病理诊断为“前列腺腺癌”或“良性前列腺增生”。样本排除因素：主要出院诊断为“前列腺恶性肿瘤史”“前列腺增生术后”“前列腺癌术后”“前列腺继发恶性肿瘤”等；采血前接受导尿、直肠指诊、膀胱镜检查等可能影响PSA检测值的操作；存在可能导致Hb、Alb异常的其他系统性疾病或因素；术前血常规、血生化、前列腺肿瘤标志物样本采集时间不一致或检查结果资料不完整；患者仅接受缓解尿潴留的膀胱穿刺造瘘术等未能获得病理诊断的治疗方案；病理诊断为“前列腺小细胞癌”或“其他组织来源的肿瘤”等。

2 结 果

2.1 总体样本的描述统计纳入样本总量136例，均为男性，患者年龄(72.54±7.93)岁，tPSA(25.37±54.30)ng/mL，f/tPSA 0.22±0.25，前列腺体积(47.38±31.02)mL，PSAD 0.58±1.22，Hb (132.80±14.94)g/L，Alb(38.89±3.98) g/L。

2.2 各组样本检测指标基线水平的总体比较BPH组、PC组、iPC组的年龄、前列腺体积、Hb和Alb基线水平差异均无统计学意义(P>0.05)，而tPSA、f/tPSA、PSAD、tPSA/Hb和tPSA/Alb的差异均有统计学意义(P<0.000 1)。

表1 良性前列腺增生组、前列腺癌组、偶发前列腺癌组各检测指标描述统计

2.3 各检测指标水平的组间比较将总体检验有统计学差异的5个指标进一步进行两两组间比较，结果显示iPC组与BPH组间5个指标差异均无统计学意义(P>0.05)；而PC组与iPC组、BPH组tPSA、PSAD、tPSA/Hb、tPSA/Alb 4个指标差异均有统计学意义(P<0.01)，PC组和iPC组之间tPSA/Alb(P<0.001)的差异较PSAD、tPSA、tPSA/Hb(P<0.01)更为显著；f/tPSA仅在PC组和BPH组之间差异均有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2 tPSA、f/tPSA、PSAD、tPSA/Hb、tPSA/Alb水平的组间比较(校正P值)

3 讨 论

研究发现，地域及人种是影响iPC临床特征和检出率的重要因素，西方国家患者的检出率及恶性程度均明显高于亚洲国家[9]。既往研究显示，经尿道前列腺切除术(transurethral resection of prostate，TURP)或钬激光前列腺剜除术(holmium laser enucleation of the prostate，HoLEP)术后出现iPC的危险因素包括高龄、术前较高的PSA值和小体积前列腺[10-11]。时至20世纪80年代，随着TURP技术的普及，约半数早期PC是通过TURP术后病理检查意外发现，因此PSA对于PC筛查的效能备受争议[12]。虽然目前PSA的地位和价值尚无法替代，特别是在经济欠发达的国家和地区，但是学界寻找优化PC早期诊断标志物的工作从未停止。以PSA为基础的某些衍生物，如与α-抗糜蛋白酶形成的复合物(PSA-ACT)和α2巨球蛋白形成的复合物(PSA-α2M)对iPC的预测价值正日益显现[13]。然而，这些指标因在可及性和检测成本等方面的局限性并未在临床工作中被广泛应用。

在日常PC早期筛查中，可及性、性价比和检测效能高的指标可能更具有普及和推广价值。如前文所述，血液中某些反映机体营养状况的指标能够在一定程度上影响PSA的检测值，推测使用相关血液参数对PSA进行校正有望提升肿瘤的检出效能。已有研究发现，血清中叶酸和维生素A的水平与PSA检测值呈负相关[14-15]。对于日常摄入更多糖分和蛋白质的人群，血清PSA水平亦随之升高[16-17]。而当肝纤维化导致肝脏功能减弱时，血清PSA水平降低[18]。此外，在机体活动后，血液中的白细胞水平也能够影响PSA值[19]。虽然这些血液参数指标能对PSA的检测值产生一定程度的影响，但它们具有稳定性欠佳(如血糖、白细胞)、代表性不足和检测成本高(如叶酸和维生素A)的局限性。一项横跨1988年至2006年的多中心研究发现，PC患者血清PSA值随血容量的增加而降低[20]。这些都提示血液参数能够改变PSA检测值进而影响对肿瘤的检出效能，尤其是在低PSA值的患者中。而血红蛋白和白蛋白分别是血常规和血生化检查中直接反映身体营养状况和间接反映血容量的常用指标，具有稳定性高、可重复性好和检测成本低的优势，因此本研究选用这两项指标对PSA进行校正。

我们的研究显示，在各组患者年龄、前列腺体积、Hb和Alb基线水平一致的情况下，tPSA、f/tPSA、PSAD、tPSA/Hb和tPSA/Alb均无法有效鉴别BPH和iPC。但tPSA、PSAD、tPSA/Hb和tPSA/Alb对BPH和PC均有极高的鉴别效能(P<0.000 1)，而f/tPSA鉴别效能相对较弱(P<0.01)。如前所述，f/tPSA主要在tPSA检测值为4～10 ng/mL时可能在一定程度上提高肿瘤的检出率，且该指标的敏感性、特异性和适用条件尚存争议[21]。值得注意的是，在对电切术后iPC患者和术前穿刺活检确诊PC患者的比较中，tPSA/Alb显示出最高的鉴别效能(P<0.001)，依次优于PSAD、tPSA和tPSA/Hb(P均<0.01)，这也在一定程度上印证了前文所述肝功能和蛋白摄入对PSA值产生的影响[17-18]。

一般认为，对于预期寿命较长、肿瘤分化较差的iPC患者推荐行根治性前列腺切除术；对于预期寿命有限、无法耐受根治手术潜在并发症、PSA水平较低、肿瘤分化较好的TURP术后iPC患者可以考虑进行主动监测[22]。虽然存在样本量较少的局限性，但是我们的研究初步显示，血清白蛋白校正的PSA相较于单一PSA可能对iPC有着更高的检测效能，有望在PC早期诊断中作为一项“物美价廉”的指标，相关大样本多中心临床研究值得进一步开展。