一种用于微血管功能无创评估的系统设计和应用

黄宁，李桂香，王君，唐元梁，杨军政，吴新社

1. 广东省医疗器械研究所 国家医疗保健器具工程技术研究中心 广东省医用电子仪器设备及高分子材料制品重点实验室，广东 广州 510500；2. 中山大学南方学院，广东 广州 510970；3. 广州再生医学与健康广东省实验室，广东 广州 510700

引言

微循环是人体血液循环系统的重要组成部分，主要功能是进行血液和组织之间的物质交换，吸收营养并排除代谢废物[1‐2]。如果微循环功能出现障碍，将影响组织器官的正常代谢，诱发多种疾病，如高血压、糖尿病及许多心脑血管疾病等[3‐6]。以上疾病的早期病变及异常往往都是微血管功能出现障碍，常规检查不一定能发现，使用对应系统对微血管功能进行评估对于疾病的早期筛查和预防具有重要的意义，能够提示患者在初期“病情可逆”的阶段出现时即采取措施。同时，对于2020年出现的新冠疫情的大爆发，多名学者在研究中发现，新冠疫情与血管功能也存在一定的关联[7‐8]。因此，检测微血管系统的正常与否，对于疾病的早期诊断和治疗具有非常重要的意义[9]。市面上的微血管检测系统多为有创使用，本文拟设计一种用于微血管功能无创检测的系统，解决以上问题。

本系统设计的原理为热波动法，即对人体手指皮肤进行热刺激后，健康人群和微血管功能障碍人群的温度波动会表现出不同的特点。实际上，人体皮肤的温度信号是由多个特征频率的子信号叠加组成，包括内皮调节频段信号（周期50～105 s），神经调节频段信号（周期20～50 s），肌源性调节频段信号（7～20 s），呼吸调节频段信号（2～7 s），心跳调节频段信号（0.5～2 s）[10‐11]。以内皮调节频段信号为例，内皮调节主要影响的是NO的合成活性，该调节作用与血流震荡的频率紧密相关，而血流震荡的频率约为0.01 Hz[12‐13]。

众所周知，热波动法评估微血管功能可提供很好的理论和实验基础。前人研究中对多名健康人和二型糖尿病患者进行了一系列实验[14‐16]，分别对受试者的指尖皮肤进行加热刺激，采集受试者的皮肤温度变化数据进行频谱分析，提取出肌源调节、神经调节、内皮调节相应频段的信号后，结果发现健康人群和糖尿病患者这些调节信号存在明显差异：健康人群的肌源、神经、内皮调节的信号的波动在热刺激前后有明显的增加，而糖尿病患者却无明显变化。Minson等[17]发现局部热刺激可诱导反应性充血，特别是在40 ℃左右时内皮调节作用明显增强。唐元梁[18]建立了毛细血管网的模型，并利用大鼠反应性充血试验，发现糖尿病组大鼠的神经、肌源性频段的皮肤波动温度与正常组的大鼠有较大的差异。

目前，国内外基于热波动分析方法对皮下微循环调节功能进行检测的相关产品非常少。俄罗斯FMDiagnostics公司的Microtest 100WF通过检测低幅值皮肤温度波动来分析微血管运动，但是功能单一、价格昂贵且无法导入外部数据。唐元梁等[19]基于热波动法，设计了可视化的信号分析程序，使用小波分析方法对微循环血流/温度信号进行时频分析，并提取出不同频段的信号波动分量幅值变化信息，同时具备波动相关性分析功能，支持数据的灵活导入导出，以及数据库查询管理。但是该软件仅仅是实现上位机的数据可视化分析功能，并未涉及加热和数据采集模块，针对此问题，本文基于STM32设计了用于微血管功能无创检测的加热和数据采集系统。

1 系统概要

本文设计了一种用于微血管病变检测的加热系统，利用局部热刺激诱导反应性充血的原理进行检测。本装置使用精度0.1 ℃，分辨率0.0085 ℃的高精度温度传感器作为温度数据采集装置，STM32作为主控芯片，调节PWM波形的脉冲宽度调整加热片的功率和温度，通过USB转串口模块将数据传送到电脑端，医学研究人员可以在电脑端使用波形分析软件对信号进行分析和疾病早期诊断。本装置对于温度的稳定性要求较高，需要在较短的时间内（<3 min）将温度加热至40.5 ℃，之后保持温度在40.5 ℃，波动幅度<±1 ℃。本系统在加热片的控制中，利用PID方法来调节PWM波形的占空比信号，该信号通过MOS管开关电路进行功率放大，驱动并调节加热片的加热过程。

另外，本系统采用指尖热刺激法，通过加热片（加热片由镍珞合金电热丝和硅橡胶外壳组成，功率为10 W）对手指（食指或中指）指尖皮肤持续热刺激（热刺激的整个过程中手指不能移动），并测量指尖温度的变化，根据热刺激前后指尖皮肤温度信号的分析，提取出肌源、内皮和神经调节的频段信号，用于对微血管功能的进一步评价。

其中，对皮肤的热刺激分为三个阶段：① 升温阶段：通过加热器的作用，使手指皮肤的温度从自然状态升温至40.5 ℃，这个过程对温度的要求为：升温快，超调小，到达平衡稳定的时间限制在3 min以内；② 恒温阶段：对手指持续10 min的恒温加热，加热温度稳定在（40.5±1）℃；③ 降温阶段：关闭加热器加热功率，使得手指温度降低回其自然状态下。

2 硬件结构

系统架构如图1所示，STM32作为主控芯片，完成上位机串口通信，I2C温度传感器通信，加热片PID温度控制，显示屏显示等功能。温度传感器采用TI公司的高精度测温芯片TMP117，精度为0.1 ℃，具有16位分辨率，分辨率可达0.0078 ℃，使用I2C接口与STM32进行通信，采用WSON封装，尺寸为2.0 mm×2.0 mm。加热器为圆形，直径1 cm，内部为镍珞合金电热丝，外部用硅橡胶包裹封装，满功率10 W，电压5 V。使用两个温度传感器TMP117，一个用于测量环境温度，一个用于测量手指皮肤温度。TMP117焊接在PCB板，PCB引出引脚后与STM32主控板连接，PCB板尺寸与加热器相同，与加热器一起放置于手指夹持器中。采用MOS场效应管AOD4148作为加热器的驱动电路，其栅极连接至STM32的IO口，通过控制IO的PWM波形的占空比，来调节加热器的加热功率。硬件如图2所示，为方便示意，图片中将加热器和温度传感器PCB从手指夹持器中拉出，实际使用过程中应当将其放回至手指夹持器中。

图1 系统架构图

图2 硬件实物图

3 温控算法

本系统的设计难点在于热刺激过程的控制，由于加热器与手指皮肤接触，加热器的温度变化同时受到环境、皮肤、导热材料等多方面影响，具有非线性、时变、滞后、不对称的特点，控制难度较大。同时血管功能的检测对温度的稳定性和控制精度提出了较高的要求，进一步增加了控制难度。本文在传统的PID控制方法中增加了附加因子和环境因子，附加因子的主要作用是当温度偏差较大时增加调节速度，当温度偏差较小时减少调节误差波动，环境因子的作用在于减少外界环境温度的影响。

整体采用PID算法进行温度控制，传统PID控制算法的控制信号如公式(1)所示。

其中，err为实际温度与期望温度的误差，Kp为比例系数，Ki为积分系数，Kd为微分系数。传统的PID控制方法往往难以实现较为精确的控制，容易出现震荡。而如果采用模糊控制、神经网络控制、自适应控制等方法复杂，需要占用较多的计算资源，在低成本低功耗的单片机应用设备上难以实现。而采用附加控制因子的控制方法能够在调节效果和硬件成本上取得较好的平衡，本文中采用附加增抑因子和环境因子对PID进行改进，控制信号如公式(2)所示。

其中，α(t)为附加增抑因子，β(t)为环境因子。由于单片机的温度采集和控制都是按照离散时间采样，所以单片机中的控制信号如公式(3)～(4)所示。

增抑因子α(k)的作用是在远离目标温度时适当的增强控制，当接近目标温度时抑制加热。由于加热片在升温过程和降温过程中体现出不同的惯性，所以在升温阶段应当抑制加热，降温阶段应当增强加热。而且加热片与人体的皮肤接触，受到人体的自身温度调节作用的影响，表现出较大的迟滞特性，所以在超温时应当关断加热功率。具体的，增抑因子α(k)的取值分以下几种情况：① 当e(k)<‐0.5，此时温度已经出现超调，由于加热片的迟滞特性，需要及时切断加热功率，即α(k)=0；② 当e(k)>3时，加热温度与目标温度较远，可以适当地增加加热功率，可取α(k)=1.8；③ 当e(k)<3时，如果e(k)e(k‐1)，表明处于降温阶段，可适当增加功率，可取α(k)=1.5。

环境因子的作用是平衡环境因素的影响，当环境温度高时，适当降低控制强度，当环境温度低时，适当增加控制强度，环境因子的取值，见公式(5)。

其中，Tenv(k)为环境传感器的测量温度值，Tref为参考温度值，其值选择为参数整定时的参考环境温度。

4 试验效果

在本研究中系统对手指皮肤进行加热，加热数据上传到开发的GUI时频分析软件[19]中进行分析处理（图3），软件利用小波分解算法来提取手指温度信号的不同特征频率的子信号，这些子信号可以反映人体血管的内皮调节、神经调节、肌源调节的功能，通过手指热刺激前后的各个子频段信号的波动幅度的对比，使用内皮指数、神经指数、肌源指数进行评估，为受试者的微血管功能“打分”，为心血管功能的评估提供了有益的帮助。

图3 内皮、神经、肌源调节频段的信号提取和评价

5 实验数据分析

选取13名受试者进行测试，通过询问受试者的各种身体状况，以及受试者的生活习惯包括是否抽烟、是否有规律的作息、是否经常锻炼、是否经常喝酒、是否有糖尿病史、是否有心血管疾病史、以往心电图检查结果，以及受试者的年龄、体重、血压值、心率值、既往病史等各种情况，将被测对象分为两组，一组为健康人群，一组为存在心血管功能障碍的风险人群。利用基于小波分析设计的GUI时频分析软件[19]进行分析，得到了所有被试者的血管功能评价的指数和评分指标，见表1。

表1 实验结果

由表1中可知，健康受试者的内皮功能评分基本>60分，具有微血管功能障碍风险的受试者的内皮功能评分基本<60分，而处于健康与风险的临界状态的受试者的评分在60分附近。同时，该评分与受试者的生活习惯、年龄、既往病史等存在较强的关联，对于经常酗酒、经常抽烟、熬夜、饮食不健康、长期久坐、缺乏运动、长时间心情低落、年龄较大、有既往心血管病史或糖尿病史，以往的体检中有多项指标超标的受试者，软件评分的分数非常低，低至10分以下；而对于很少喝酒、不抽烟、经常锻炼、作息规律、健康饮食、心理状态乐观积极、年龄处于青壮年、无既往心血管病史及糖尿病史、历次体检指标都正常的受试者，得分则表现优异，可达到90分以上。实验结果表明，采用本方案设计的加热和数据采集系统，配合基于MATLAB GUI设计的时频分析软件，得到的评价指标能够有效地筛选出微血管功能存在功能障碍风险的人群。

6 总结

微血管的早期病变或功能障碍会诱发多种疾病，而目前常规检查难以诊断，所以对微血管功能进行早期评估具有重要意义。目前市场上对于微血管功能进行早期评估的设备非常少，价格昂贵而且难以操作，本文采用STM32设计了一款使用简单、成本低廉的新型微血管功能无创评估系统。本系统由STM32处理器、温度传感器和加热片组成。对于该系统的难点问题即热刺激的调节问题，本系统使用附加因子的PID控制方法进行控制，设计的加热系统升温快、超调小、稳定性好。配合基于MATLAB GUI开发的上位机血管功能评价软件，可以很好地对血管的内皮调节、神经调节和肌源调节的功能进行评估，为早期血管疾病诊断提供了帮助。实验结果表明，微血管功能的健康状态与该系统给出的评价指标一致，微血管功能健康状态越好，则系统给出的评分越高，可以通过系统的评分来反映人体微血管功能的状态。虽然目前实验的样本较少，但后续研究将继续扩大实验样本数量，对该系统做更全面的测试和验证。