真实世界中使用丹参川芎嗪注射液临床应用特点及联合用药特征分析

汪燕红，张利丹，谢雁鸣*，高阳，庄严

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100091； 3.中国人民解放军海军总医院，北京 100048)

丹参川芎嗪注射液为临床常用中药制剂，主要由丹参素和盐酸川芎嗪组成[1-3]，研究证明二者均能抗血栓形成，另外丹参素还能抗动脉粥样硬化[4]，川芎嗪能抗缺血再灌注损伤[5]。丹参素与川芎嗪联合应用于心血管系统效果明显优于单味药[6]，因此二者常联合使用，组成复方制剂。临床上常用于闭塞性脑血管疾病的治疗[7]，还可用于治疗缺血性心血管疾病[8-9]。临床研究表明该药对高血压病[10]、冠心病[11]、短暂性脑缺血[12]等多种疾病具有较好的疗效。为了研究其在真实世界用药的人群特征，本研究选取医院信息管理系统(Hospital information system，HIS)中使用丹参川芎嗪注射液，且使用疗程在1～3 d的患者为研究对象，归纳、整理其人口学特征以及患者合并用药等信息，指导其更好地应用于临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据来自中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的由全国多家三级甲等医院共同组成的医院信息管理系统，提取出该数据库中使用过丹参川芎嗪注射液，且疗程在1～3 d的患者的住院信息，共纳入4 285例患者为本次研究对象。

1.2 分析内容

为了解使用丹参注射液的患者人群特征以及患者并发症、合并用药等特征，本次研究中提取的患者信息主要由4部分组成：患者基本信息(主要包括患者性别、年龄等)、用药信息(包括给药途径、用药剂量、使用疗程3个部分)、诊断信息(有西医诊断排名和中医证型排名)以及合并用药信息。

1.3 数据标准化处理

本研究数据来源于多家单位，各单位诊断标准不同，为方便分析，西医诊断参照ICD-10，中医诊断参照《中医临床诊疗术语国家标准》；西药参照药物ATC编码标化，中成药参照《国家医保目录》进行规范化处理。为了避免商品名和剂型不统一造成的数据收集重复，合并剂型不同但成分相同的中成药和通用化学名相同的西药，例如阿司匹林、阿司匹林肠溶片与阿司匹林泡腾片等。

1.4 纳入标准

纳入患者为HIS系统中，住院期间使用丹参川芎嗪注射液，且使用疗程在1～3 d的患者，共纳入4 285例患者为本次研究对象。被纳入分析的合并用药需要遵循以下原则：剔除溶媒(5%葡萄糖注射液、生理盐水和葡萄糖氯化钠注射液3种)；剔除氯化钾和维生素类；剔除合并使用胰岛素和葡萄糖的患者；规定肝素的给药途径只能是静脉滴注、静脉注射、泵入或者皮下注射这4种方式；合并用药在丹参川芎嗪注射液使用时间范围内，由于所有药物种类很多，只提取使用人数最多的前200种药物进行关联分析。

1.5 分析方法

本研究对4 285例患者的住院信息采用频数统计方法，总结患者的一般人群特征(性别、年龄、入/出院情况、职业)以及根据患者用药信息和诊断信息分析患者的常见并发症和丹参川芎嗪注射液的关联用药情况，采用的分析方法是关联规则的方法，利用 Clementine 12.0分析数据，用Apriori建立模型，探寻各种药物之间的相关性。

2 结果

2.1 基本信息分析

2.1.1 性别年龄分布

此次研究对象中，除去性别缺失208例，男性(2 304例，占比56.51%)，男女比为1.2∶ 1，男性略多于女性。最大年龄97岁，最小年龄0岁，平均年龄50.67岁。进一步对年龄进行分段分析可见，年龄段45～64岁人数最多，其次是18～44岁人群(详情见表1)。

表1 各年龄段患者分布

2.1.2 患者入院信息分布

在HIS数据库中使用丹参川芎嗪注射液的患者中，通过门诊入院占大多数(3 244例，占比75.71%)，其次为通过急诊入院(823例，占比19.21%)。入院病情的分布情况为：入院病情一般者最多见(3 155例，占比81.23%)，入院病情危急者332例，(占比8.55%)，入院病情缺失者401例。使用丹参川芎嗪注射液的患者入院科室分布情况(见表2)，按入院例数排列，例数最高为心血管内科(594例，占比14.06%)，其次为普通外科(447例，占比10.58%)。平均住院时间在13.28 d。进一步对住院时间进行分段分析，患者住院天使最多为8～14 d(1 199例，占比29.54%)，其次为4～7 d(924例，22.76%)，住院天数缺失者226例。

表2 患者入院科室排名(前10位)

2.1.3 治疗结局情况

使用丹参川芎嗪注射液1～3 d人群中，治疗结局好转者最多(3 913例，占比55.75%)，依次是治愈(1 750例，24.82%)，无效(189例，占比2.68%)，治疗期间死亡者(111例，占比1.57%)，治疗结局不详者(77例，占比1.09%)，其他(1 011例，占比14.34%)。

2.1.4 职业分布情况

使用丹参川芎嗪注射液患者的职业以不便分类的其他从业人员为主(2 954例，占比68.94%),详见表3。

表3 患者的职业分布情况(前5位)

2.2 诊断分析

在真实世界中，使用丹参川芎嗪注射液的患者中，诊断按频次依次排列，高血压病(533例，占比7.56%)、冠心病(356例，占比5.05%)、糖尿病等(见表4)。表4可见中医主证按频数依次为气滞血瘀证16例，占比3.29%。

表4 中西医主要诊断及证型分布(前5位)

2.3 丹参川芎嗪注射液用药信息分析

丹参川芎嗪注射液主要给药途径为静脉点滴(4 215例，占比97.46%)。药品说明书上用法用量为单次使用剂量5～10 mL，本次观察患者中单次药物剂量最小值为2 mL，最大值167 mL，平均单次给药剂量在12.96 mL。对单次给药剂量进行分层分析，可见单次给药剂量集中在≥10 mL组(3 784例，占比92.38%)，单次给药剂量缺失者119例。

进一步根据不同剂量分层分析不同剂量与不同年龄层关系的情况(如图1)可见单次给药剂量1～5 mL年龄段主要集中在0～18岁，单次给药剂量5～10 mL与>10 mL，最常予以年龄在45～65岁，其次为18～45岁组；由图可以看出各个年龄阶段单次使用剂量都集中在≥10 mL组。

图1 丹参川芎嗪单次剂量与年龄分层柱状图

单日用药剂量最大值150 mL，均值为12.41 mL。单日剂量分段表显示单日剂量集中在≥10 mL组(2 636例，占比91.69%)，其次是5～10 mL(223例，占比7.76%)，单日剂量缺失者1 340例。将不同剂量与年龄进行分层(如图2)。可见单日剂量分布同单次剂量分布情况相似，各个年龄段单日用药剂量都集中在≥10 mL组。本次统计患者中使用丹参川芎嗪注射液疗程最短1 d，最长为2 d，平均1.56 d，本次统计患者疗程全部分布在1～3 d。

图2 丹参川芎嗪单日剂量与年龄分层柱状图

2.4 合并用药的药物名称以及药物类别

全部4 285例使用丹参川芎嗪注射液的患者均有用药记录，按照频数排列其合并用药，最常见的是头孢唑林与奥美拉唑；最常合并使用的中药为红花注射液，舒秘胶囊，疏血通注射液，益气养阴剂等(见表5)。常见合并用药的西药类别按照频次排列，次数最多的是治疗与胃酸分泌相关疾病的药物(2 139次,占比4.48%)，系统用抗菌药(2 112次,占比4.42%)等；最常合并使用的中药类别是活血化瘀剂、清热解毒剂、消导化积剂等(见表6)。

表5 丹参川芎嗪注射液联合中药或西药频数分布(前10位)

表6 丹参芎嗪注射液常用合并西药或中药的药物类别(前10位)

2.5 丹参川芎嗪注射液合并用药关联分析

关联规则是一种数据挖掘中常用的算法，常常在规则内的各项数值(≥两项数值)间重复出现且概率较高时，就可以认为这些数据之间存在某种关联，既可以建立数据之间的关联规则[13-14]，常用于发现大数据中有可能存在的某些数据间的有意义的联系。

2.5.1 合并用药名称关联分析

采用关联规则对全部合理用药进行分析，图中实线的联合使用频率大于虚线，且线越粗说明联合使用率越高。从下图可以看到西药氨基酸、含有多肽的复方、抗坏血酸、维生素C、葡萄糖、头孢唑林、头孢菌素V、先锋霉素V、维生素类与中药化瘀通脉剂、舒秘胶囊联合使用较为常见(详情见图3)。

注：联合使用频率≥5.38%用粗线表示，联合使用频率≤0.94%用虚线表示，联合使用频率在0.94%～5.38%的用细实线表示。1.舒秘胶囊；2.益气养阴剂；3.疏血通注射液；4.红花注射液；5.化瘀通脉剂；6.葡萄糖；7.抗坏血酸、维生素C；8.维生素类；9.头孢唑林V、先锋霉素V；10.氨基头孢菌素酸、含有多肽的复方。图3 合并用药药物名称关联分析图

2.5.2 合并用药药物类别关联分析

最常见一种中药合并一种西药的药物类别组合是活血化瘀剂与治疗与胃酸分泌相关疾病的药物组合(规则支持度26.51%)及活血化瘀药与心脏病治疗药的组合(规则支持度26.04%)(见表7)，最常见1种中药合并2种西药的药物类别是心脏病治疗药与口腔病药物和中药活血化瘀剂(规则支持度15.8%)(详见表8)，最常见1种中药合并3种西药的药物类别支持度均较低，未详细描述。

表7 1种中药合并1种西药的药物类别(前10位)

表8 1种中药合并2种西药的药物类别(前10位)

进一步采用关联规则分析方法，对全部合理用药进行分析，采用Clemetine 12.0 web软件绘图，从图中可以看到西药口腔病药物、治疗与胃酸分泌相关疾病的药物、系统用抗菌药和中药活血化瘀剂联合使用较为常见，详见图4。

注：联合使用频率≥25.4%用粗线表示，联合使用频率≤5.6%用虚线表示，联合使用频率在5.6%～25.4%的用细实线表示。1.活血化瘀剂；2.清热剂；3.清热解毒剂；4.消导化积剂；5.益气扶正剂；6.治疗与胃酸分泌相关疾病的药物；7.血液代用品及灌注液；8.系统用抗菌药；9.维生素类；10.口腔病药物。图4 合并用药类别关联分析图

3 讨论

3.1 结合患者基本信息分析丹参川芎嗪注射液的一般人群特征

上述对于患者基本信息的分析中可以看出患者年龄集中在45～65岁,以门诊方式入院的有3 244例，占75.71%，为主要入院方式；且大多数患者病情一般(约占81.23%)，可以认为使用丹参川芎嗪注射液的患者普遍病情稳定。入院科室以心血管内科为主，诊断频次最多的疾病是高血压病，丹参与川芎均具有活血化瘀的作用，临床研究表明，高血压病与血瘀程度有关[15]；心血管疾病的患病人数增多，据2018年的心血管报告所言，心血管疾病的患病人数在2018年就有2.9亿之多，其中高血压就有2.45亿[16]，高血压病的患病人数基数大，可能是使该项研究里面高血压病诊断最多的另一个原因；且临床研究证明，丹参川芎嗪注射液与其他降压药物联合应用比单用西药效果更好[17]。因本次研究群体大多通过门诊入院，入院病情一般者居多，且患者疾病治疗结局以好转治愈者居多。

3.2 诊断以及中医证型是否符合说明书

在HIS数据库纳入的4 285例研究对象中，西医诊断按频次排名依次是：高血压病(533例，占比7.56%)、冠心病(356例，占比5.05%)、糖尿病(208例，占比2.95%)和脑梗死(163例，占比2.31%)；说明书中丹参川芎嗪注射液适应症是闭塞性脑血管疾病以及其他缺血性心血管疾病[18]。西医诊断与说明书适应症吻合。中医证型最常见为气滞血瘀型，丹参与川芎均为活血药物，均有活血化瘀的功能[19-20]。但是，本次研究受限于“真实世界”数据来源医院并非全部为中医医院，中医诊断以及证型记载不全，缺失量大，样本数量不够，尚不足以说明使用丹参川芎嗪注射液的患者的中医证型的分布特点。

3.3 剂量疗程是否符合说明书要求

丹参川芎嗪注射液说明书中记载其给药途径是静脉滴注，本次研究对象的给药途径基本符合说明书要求；用药剂量为每次5～10 mL，排除用药剂量缺失者119例，有3 784例(占比92.38%)单次用药剂量超出说明书使用剂量，说明在真实世界的丹参川芎嗪注射液的使用中，存在超药品说明书用药行为[21]，说明书上面的剂量范围是经过大量临床试验形成的，是临床医生安全性用药的依据[22]。这种现象对患者造成的影响是好是坏[23]，能否通过增加剂量来提高临床疗效，都需要进一步研究说明[24]。

3.4 联合用药情况

本次研究中，排除维生素和溶媒以外，最常见的是头孢唑林与奥美拉唑；最常见联合使用的中药是红花注射液和舒秘胶囊；最常见中药制剂与西药合用的组合是活血化瘀剂与治疗与胃酸分泌相关疾病的药物组合及活血化瘀药与心脏病治疗药的组合。说明书上丹参川芎嗪注射液常用于脑血管闭塞性疾病的治疗以及心血管疾病，临床上常联合但麦角林治疗后循环缺血性眩晕[25]，丹参川芎嗪注射液与曲美他嗪联合使用可治疗不稳定心绞痛[26]，联合厄贝沙坦氢氯噻嗪治疗难治性高血压，还可联合针刺疗法等手段治疗冠心病等疾病[27]；在与中药制剂的联合使用方面，与活血化瘀剂的联合使用较多见，二者配合使用可改善患者的症状，控制病情进展[28]。

3.5 本次研究存在的不足

基于真实世界研究数据来源广泛丰富，不可避免出现部分数据缺失、重复、错误的现象，因此需要进一步规范细化真实世界研究数据。从研究结果来看，基本可以反映使用丹参川芎嗪注射液的患者的人群分布特征，但在联合用药方面，除与血液代用品和灌注液的联合外，其他联合应用支持度不高，呈现出不足。由于此次研究的对象中关于中医诊断证型和使用中药制剂的数据存在缺失，样本量不够，若需要进一步分析使用丹参川芎嗪注射液的中药制剂和对应中医诊断证型的问题，则需要对每一位患者都进行中医辨证分病以及扩大样本量继续进行探索。