高龄轻型脑卒中患者溶栓治疗后发生早期神经功能恶化的危险因素及列线图风险预测模型▲

胡岩芳 赵 杨 李喜朋

(河北省邢台市人民医院神经内科，邢台市 054001，电子邮箱：yanfanghu834@163.com)

脑卒中由动脉狭窄、阻塞引起，可造成脑细胞缺血缺氧凋亡，导致神经系统功能障碍[1-2]。随着我国老龄化程度的加深，脑卒中的发病率也逐年升高，其致残率、致死率极高，危害性大，对人民的生命安全和健康构成严重威胁[3-4]。1995年美国学者开始使用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,r-tPA)静脉溶栓以改善脑卒中导致的并发症状。阿替普酶作为目前美国食品药品监督管理局批准用于治疗脑卒中的唯一溶栓药物，其在脑卒中发生4.5 h内应用安全有效[5-7]。然而，仍有部分脑卒中患者并未能在溶栓治疗中获益，反而发生早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)，这不仅抵消了溶栓治疗的效果，还加重了神经功能的损害。国外有研究表明，脑卒中患者静脉溶栓后24 h内END的发生率为5%～40%[8]。因此，明确脑卒中患者溶栓治疗后发生神经功能恶化的危险因素，并采取针对性的预防措施尤为重要。本研究探讨老年轻度脑卒中患者溶栓治疗后发生END的独立危险因素，并建立列线图风险预测模型，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年11月至2019年9月在我院诊治的165例高龄轻度脑卒中患者作为研究对象。纳入标准：(1)所选患者的脑卒中诊断均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[9]中的相关标准；(2)年龄≥60岁；(3)发病后24 h内入院治疗；(4)头颅MRI证实有病灶；(5)溶栓治疗前的美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)评分≤3分；(6)患者及其家属对溶栓治疗所存在的风险知情同意，愿意接受溶栓治疗，并签署知情同意书；(7)均于发病4.5 h内接受阿替普酶溶栓治疗。排除标准：(1)基本资料或者病历信息不全者；(2)近期使用过抗凝药物者；(3)发病后4.5 h后行溶栓治疗者；(4)对阿替普酶过敏的患者；(5)住院未满3 d出院或者转院者。本研究经邢台市人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 病例分组和资料收集 所有患者均采用阿替普酶(勃林格殷格翰，批号：003908)0.9 mg/kg溶栓治疗，最高不超过90 mg，先取10%剂量药物1 min内静脉推注，其余1 h内完成静脉滴注。按照静脉溶栓治疗后24 h内是否发生END分为END组26例和无END组139例。收集所有患者的相关临床资料，包括患者年龄、性别、吸烟史(连续或累计吸烟6个月以上)、饮酒史(每周至少饮酒5 d且持续6个月以上)，以及患高血压、高血糖、冠心病、心肌梗死、心房颤动、心功能不全、高脂血症、颈动脉狭窄等疾病情况，入院初次检查的血糖水平、白细胞计数、血小板计数以及溶栓时是否存在颈动脉狭窄等。

1.3 相关诊断标准 (1)END：发病4.5 h内接受阿替普酶溶栓治疗，溶栓后24 h内NIHSS评分较溶栓前增加≥4分定义为发生END[10]。(2)高血压：未使用降压药，非同日3次测血压，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg；患者有高血压病史，使用降压药时测量血压低于140/90 mmHg，仍诊断为高血压[11]。(3)冠心病：患者表现为典型心绞痛症状，持续数分钟至10余分钟，可因劳累或情绪激动诱发；结合实验室检查、心电图、胸部X线、超声及冠状动脉CT血管成像明确诊断[12]。(4)心肌梗死：具有以下3条标准中的2条，包括缺血性胸痛病史、心电图动态演变尤其ST-T改变、心肌酶学改变(动态演变)及血清肌钙蛋白增高[13]。(5)心房颤动：临床表现和心电图表现符合《2016 年欧洲心脏学会心房颤动患者管理指南解读》[14]中的相关诊断标准。(6)心功能不全：根据病史、体格检查、心电图、胸片、利钠肽检测和超声心动图明确[15]。(7)高脂血症：LDL-C≥3.4 mmol/L或总胆固醇≥5.2 mmol/L，由医师诊断为高脂血症[16]。(8)颈动脉狭窄：根据超声检查血流动力学参数诊断，必要时结合磁共振血管造影、数字减影血管造影、经颅多普勒超声等检查进行诊断[17]。(9)高血糖：入院时血糖>7.8 mmol/L。

1.4 统计学分析及模型构建方法 采用SPSS 20.0软件进行分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用成组设计t检验；计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归模型筛选独立危险因素后，采用R 3.5.3软件包绘制列线图，采用RMS程序包建立列线图预测模型；同时采用caret程序包应用Bootstrap 法进行内部验证(重复抽样1 000次)，采用ROCR及RMS程序包作受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析，其中RMS程序包计算的一致性指数(C-index)代表ROC曲线预测的准确度，C-index的取值范围在0.5～1.0之间，C-index在0.50～0.70之间为准确度较低，在0.71～0.90之间为准确度中等，而C-index高于0.90则为准确度高。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般临床资料的比较 两组患者的性别以及高血压、冠心病、心肌梗死、心房颤动、心功能不全、高脂血症、吸烟、饮酒者比例比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，而两组患者的年龄、颈动脉狭窄情况、溶栓时高血糖者比例、白细胞计数、血小板计数比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 两组一般临床资料的比较

2.2 脑卒中溶栓治疗后发生END的多因素Logistic回归分析 以是否发生END为因变量，将上述单因素分析中具有统计学意义的年龄、高血糖、白细胞计数、颈动脉狭窄、血小板计数作为自变量，纳入多因素Logistic回归模型中进行分析(变量赋值情况见表2)。结果显示：溶栓时合并高血糖、白细胞计数升高、颈动脉狭窄、血小板计数升高为脑卒中溶栓治疗后发生END的独立危险因素(均P<0.05)，见表3。

表2 变量赋值情况

表3 脑卒中溶栓治疗后发生END的多因素Logistic回归分析

2.3 预测脑卒中溶栓治疗后发生END的列线图风险模型 基于高血糖、白细胞计数、颈动脉狭窄、血小板计数这4项独立危险因素，建立预测脑卒中溶栓治疗后发生END的列线图模型(见图1)。使用Bootstrap 内部验证法对脑卒中溶栓治疗后发生END的列线图模型进行验证，结果显示，预测值与实测值基本一致，说明本研究的列线图预测模型具有较好的预测能力(见图2)；ROC曲线分析显示，C-index指数高达0.857(95%CI:0.826,0.888；P=0.235)，提示本研究列线图模型预测的准确度为中等，见图3。

图1 预测脑卒中溶栓治疗后发生END的列线图风险模型

图2 列线图模型预测脑卒中溶栓治疗后发生END的验证结果

图3 列线图模型预测脑卒中溶栓治疗后发生END的 ROC曲线

3 讨 论

脑卒中是脑局部供血供氧不足而导致神经功能缺损的疾病，溶栓治疗是急性期脑卒中的主要治疗方式。阿替普酶能选择性地与纤溶蛋白结合，激活纤溶酶原，使血栓中的纤维蛋白溶解，从而恢复血供，避免神经细胞凋亡，使得机体神经功能恢复[18]。溶栓后早期神经功能的改善主要归因于血管再通，以及可能出现的侧支循环血供。但仍有部分脑卒中患者在溶栓治疗后发生END，其发生及转归机制目前尚不完全明确[19]。

Logistic回归模型为非线性概率型的预测模型，是研究分类观察结果与一些协变量之间关系的多变量分析方法，常用于探讨诱发疾病的高危因素[20]。列线图能够把复杂的回归方程转化为可视化图形，让预测模型的结果更加清晰，方便评估患者的风险[21]。本研究通过多因素Logistic回归分析确定脑卒中患者溶栓治疗后发生END的危险因素，并绘制列线图，旨在为临床采取适当的针对性预防治疗措施提供参考。单因素分析结果显示，年龄、溶栓时的血糖水平、白细胞计数、颈动脉狭窄情况、血小板计数5个因素与脑卒中溶栓治疗后发生END密切相关(均P<0.05)；多因素Logistic回归分析提示，颈动脉狭窄、溶栓时合并高血糖、白细胞计数升高、血小板计数升高均与脑卒中溶栓治疗后发生END高度相关(均P<0.05)。基于这4项独立危险因素，建立预测脑卒中溶栓治疗后发生END的列线图模型。经Bootstrap 内部验证法验证，该模型预测值与实测值基本一致，预测能力较好；ROC曲线提示C-index指数为0.857(95%CI:0.826,0.888)，表明该模型预测准确度为中等。

高血糖、白细胞计数升高、颈动脉狭窄、血小板计数升高为脑卒中溶栓治疗后发生END的危险因素，这可能是因为：(1)有研究表明高血糖是促进END发生的高危因素[10,22]。长期高血糖能使血管脆性增加，血管内皮细胞更易受损，从而促使动脉粥样硬化，血管发生不可逆的损伤。另外，高血糖还能增加血糖的无氧酵解，产生大量酸性代谢物，增加氧自由基的生成，导致脑水肿、血液循环障碍以及乳酸中毒的发生，进而加重神经功能恶化症状。因此，溶栓治疗前后适当降低血糖对降低END的发生率有积极意义。(2)有文献报告，白细胞计数异常增加与END的发生有关[23]，白细胞计数异常增加提示存在炎症，白细胞在炎症介质、趋化因子和炎症因子的作用下聚集，阻碍脑组织血液循环，同时也对全身血液循环的恢复和再通产生负面影响，因此在脑卒中患者溶栓治疗的过程中，有必要监测机体是否处于炎症状态。(3)颈动脉是脑组织的主要供血血管，颈动脉狭窄可导致脑组织血供不足。颈动脉狭窄主要由动脉粥样硬化引起，60%以上的脑栓塞由颈动脉狭窄引起。刘庆模[24]研究认为，颈动脉狭窄可通过动脉栓塞形成而影响脑组织血供，促进END发生。因此，治疗动脉粥样硬化以预防颈动脉狭窄，可以有效地降低END的发生率。(4)血小板计数：血小板在血管破损处黏附聚集是动脉血栓产生的重要环节。血小板计数升高会大大增加动脉血栓的风险[25]，有学者发现血小板计数偏高可增加脑血管事件的风险，因为血小板数量增多会导致其活化概率大大增加，导致血管栓塞，进而使患者END的发生率提高[26]。因此，在脑卒中的治疗过程中，适当抗凝有助于减少发生END的风险。

综上所述，颈动脉狭窄、溶栓时合并高血糖、白细胞计数升高、血小板计数升高等因素是脑卒中老年患者溶栓治疗时发生END的危险因素，采用危险因素所建立的列线图模型预测能力较好，准确度为中等。溶栓治疗时应综合评估上述因素，以采取针对性的预防措施，降低END的发生率，从而改善脑卒中患者预后。