电话随访华法林降低心房颤动患者不良事件的研究*

赵汉如，罗素新

(1.重庆医科大学附属第一医院心血管内科 400016；2.重庆市巴南区人民医院心血管内科 401320)

心房颤动(简称房颤)导致的脑卒中及体循环栓塞事件，常可危及生命并严重影响患者的生存质量，抗凝治疗是预防和减少房颤所致脑卒中的有效手段[1]。华法林虽为传统经典抗凝药，但在中国的使用率非常低，在房颤患者中不超过10%。导致这一现状的原因有：需要实验室监测国际标准化比率(INR)、治疗窗窄、剂量变异性大、与其他药物及食物相互作用等[2]。但更主要的原因还是临床医生对于血栓栓塞并发症的危害性认识不足以及对传统抗凝药物华法林增加出血风险过度担忧所致[3]。而新型口服抗凝药物(NOACs)因价格昂贵、部分人群使用禁忌，患者接受度也不高。有临床研究表明，通过定期电话随访，可以提高华法林抗凝治疗效果和安全性，降低出血风险[4]。本研究通过有效电话随访的方式观察服用华法林的房颤患者的有效性与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取重庆市巴南区人民医院2016年11月到2018年11月服用华法林的180例房颤住院患者，用随机数字表法，分为研究组90例，年龄(70.81±10.08)岁，对照组90例，年龄(70.63±10.32)岁。纳入标准：(1)初次服用华法林的房颤患者；(2)既往曾服用华法林，但目前已停药的房颤患者；(3)一直服用华法林但平时未规律服药及监测凝血酶原时间(PT)/INR的患者；(4)满足前3条的所有瓣膜型房颤患者；(5)满足前3条的所有CHADS2或CHA2DS2-VASc评分大于或等于1分的非瓣膜型房颤患者；(6)住院期间经正规抗凝治疗后出院的患者。排除标准：(1)非房颤使用华法林患者；(2)无须终生服用华法林患者；(3)长期服用华法林，且一直正规、定时监测PT/INR患者；(4)符合纳入标准，但在纳入后院内或出院1周内死亡患者；(5)因不可抗因素无法进行门诊复查的患者(居住或长期旅游在外地、行动不便等)；(6)未能控制的高血压；(7)外科手术围术期；(8)活动性消化性溃疡；(9)2周内大面积脑缺血性卒中；(10)非药物导致凝血功能或血小板异常患者；(11)妊娠；(12)其他出血性疾病。

1.2 方法

1.2.1抗凝治疗

研究组与对照组均在住院期间正规抗凝治疗：低分子肝素钙(商品名：尤尼舒，规格1 mL∶5 000 IU/支，江苏大同盟制药有限公司)100 IU/kg皮下注射，每12小时1次(≥70岁，75 IU/kg)，使用低分子肝素的第1或2天加用口服华法林(商品名：齐普华，规格每片2.5 mg，齐鲁制药有限公司)治疗，起始剂量1.25 mg，每天1次，口服。院内每隔2～3 d复查INR，逐渐调整华法林剂量，当INR>2后停用低分子肝素。

1.2.2随访

1.2.2.1研究组

(1)电话随访时间：出院前INR未达标患者每周电话随访1次并督促患者按时复查INR，直至INR达到2～3之间改为每月电话随访。出院前INR已达标患者，每月随访INR。(2)电话随访内容：督导戒烟酒；尽量不要经常改变饮食内容；尽量不要更改或增减其他口服药物，若有食物或药物的较大调整，建议立即门诊随访，并重置随访周期；尽量避免同时服用其他非甾体类或抗栓药物，若有联用应加强门诊复查INR频率；肝肾功能异常患者每月随访肝肾功能；告知下次门诊复查INR时间；原发疾病的相关症状和用药也一并询问；是否出现出血与缺血相关并发症，以及是否死亡。

1.2.2.2对照组

仅在出院1年后进行电话随访，随访应记录患者目前服用华法林情况，1年来门诊复查INR次数及结果，是否出现出血与缺血相关并发症，以及是否死亡。收集每例患者1年后的随访数据。

1.2.3研究终点

本研究的主要终点：大出血及栓塞事件发生率、病死率。次要终点(依从性比较)：是否继续服用华法林，坚持每月复查INR，INR在治疗范围内的时间(TTR)，INR复查次数、非大出血事件率(包括非致死、致残出血事件，未导致血流动力学障碍或不需输入红细胞悬液的出血事件)。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 纳入研究患者的基本特征

在随访过程中，研究组12例失访，对照组10例失访。主要原因包括：电话号码不能拨通、拒绝继续随访等。两组的年龄、性别、吸烟史、高血压、糖尿病及左室射血分数(LVEF)等基本特征差异无统计学意义，见表1。

表1 两组患者的基线资料

2.2 主要终点事件

经过1年的随访，对照组发生40例次主要不良事件，而研究组仅发生14例次主要不良事件(表2)，显著低于对照组(P<0.05)。

表2 两组间主要终点事件对比(n)

Kaplan-Meier生存曲线显示，与对照组比较，电话随访可以显著降低死亡、栓塞及大出血的联合终点事件(18.0%vs.50.0%，HR0.28，95%CI：0.16～0.48，P<0.001，图1)。并且分别降低死亡风险(9.0%vs.20.0%，HR0.40，95%CI：0.18～0.91，P<0.05，图2)、栓塞及大出血事件(9.0%vs.30.0%，HR0.25，95%CI：0.13～0.52，P<0.001，图3)。

图1 主要终点事件的Kaplan-Meier生存曲线

图2 死亡终点的Kaplan-Meier生存曲线

图3 栓塞及大出血时间的Kaplan-Meier曲线

2.3 次要终点事件

与对照组相比，研究组可以显著提高房颤患者服用华法林的依从率，并减轻非严重性出血事件(17.9%vs.6.3%,P<0.05)，见表3。

表3 两组间次要终点事件对比(n)

2.4 亚组分析

对于主要终点复合事件，本研究进行了多层次的亚组分析。结果发现，在房颤伴心力衰竭(LVEF<50%)患者中，研究组主要终点复合事件发生率更低(HR0.07，95%CI：0.03～0.17，P<0.001)，而其余各亚组之间差异无统计学意义，见图4。

图4 两组的亚组分析

3 讨 论

截至2010年，全球2 100万例男性及1 260万例女性患有房颤[5]。房颤导致女性全因死亡率增加2倍，男性增加1.5倍[6]。血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因。在非瓣膜病房颤患者中，缺血性脑卒中的年发生率约5%，是无房颤患者的2～7倍，而瓣膜病房颤脑卒中发生率是无房颤患者的17倍[7-8]，并且随着年龄的增长，这种风险进一步增高[9]。在发展中国家，房颤合并瓣膜性心脏病仍较为常见[10]。而在非瓣膜型房颤的相同栓塞风险评分下，亚洲人群发生脑卒中风险高于非亚洲人群[11-13]。

华法林作为传统经典抗凝药物一直沿用至今,它可以降低30%～50%相关凝血因子的合成率，抑制凝血因子活性，通过多个作用位点拮抗凝血过程[14]。非瓣膜性房颤患者脑卒中及血栓栓塞一级、二级预防荟萃分析显示,华法林与安慰剂对照相比可使脑卒中的相对危险度降低64%,缺血性脑卒中相对危险度降低 67%[15]。而且大于75岁的房颤患者中,随着年龄的增加,华法林的净获益明确,而阿司匹林降低脑卒中的作用明显降低[7]。然而在我国大多数房颤患者未进行抗凝治疗,而接受抗血小板治疗的比率较高[16-17]。特别是老年非瓣膜性房颤合并血栓栓塞并发症患者抗凝治疗率低,大都以抗血小板治疗为主。即使使用华法林抗凝治疗，患者在住院期间INR达标率也较低[18]。

在《2019 AHA/ACC/HRS心房颤动患者管理指南》中将“抗栓(Antithrombotic)”替换为“抗凝(Anticoagulant)”，否定了单用抗血小板药物治疗在房颤患者血栓栓塞事件预防中的地位[19]。这样就让需要长期抗凝治疗的房颤患者必须在华法林与新型口服抗凝药物间进行选择。虽然多个临床试验证明NOACs(包括达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班及艾多沙班)减少栓塞事件效果不劣于华法林。但却存在以下限制：(1)无法用于瓣膜性房颤患者。有研究证明，瓣膜性心脏病使用达比加群塞的并发症明显高于华法林[20]。(2)需要长期监测肝肾功能(指南建议应在开始口服新型口服抗凝药治疗前检测患者的肝肾功能，且此后至少每年检测1次[19])。(3)价格昂贵。(4)拮抗剂较少，且更昂贵。特别是在经济条件较落后的农村及二、三线城市，接受度更低。而华法林虽然避免了上述缺点显出一定优势，临床医生仍不愿使用。原因虽然有华法林本身固有的局限性，但临床医生对房颤缺血和出血风险的认识和评估，使用华法林的主动性、积极性，与患者的有效沟通，所付出的时间和精力，甚至责任心等都是导致该药使用率过低的原因。因此，为了提高华法林使用率，医患双方共同努力，患者教育，改善医患关系，加强对华法林药物治疗的管理，提高患者的依从性是非常必要的[21-22]。

本研究通过对口服华法林的房颤患者至少每月进行电话随访。进行健康宣教、指导其正规用药，并督促患者定期复查INR。通过1年的随访，与出院后仅1年时才电话随访的对照组相比，明显提高了患者服用华法林的依从性，而病死率及栓塞事件、大出血事件也有明显减少。尤其对于心力衰竭的房颤患者，定期进行有效电话随访似乎有更大的获益。其原因考虑以下可能：(1)房颤是心衰患者最常合并的心律失常，二者具有共同的危险因素，常同时存在，相互促进，互为因果。Framinghan心脏研究显示，在新发心力衰竭患者中超过半数合并房颤，在新发房颤患者中超过1/3患有心力衰竭，二者同时存在时死亡风险更高[23]。研究组在定期电话随访规范使用华法林的同时也随时对患者慢性心力衰竭的用药进行了调整。(2)稳定的慢性心力衰竭患者进行有规律的有氧运动可降低心力衰竭住院风险[24]，但患者离院后一般难以坚持。研究组除电话随访叮嘱患者定期随访INR外，也同时对患者的心脏康复锻炼、日常饮食结构进行了建议和指导。(3)患者定期到医院时除复查INR外，根据病情有可能同时复查其他实验室检查项目(如肝功能、肾功能、电解质、利钠肽、心电图、心脏彩超等)。这样一来医生对患者现况的掌握更加全面，药物的调整也更加精准。因此可得出结论，长期有效电话随访可显著降低使用华法林的房颤患者大出血、动脉栓塞事件发生率及病死率，其中房颤合并心力衰竭患者获益更大。

总之，随着房颤患者对提高生活质量和生命健康需求的认识不断加深，随着对患者教育的普及和深入，随着出院后随访制度的不断完善，随着INR长期监测的可行性，相信更多的房颤患者可以在使用华法林的过程中持续获益。