帕金森病临床亚型异质性的MRI应用研究＊

武汉市第三医院神经内科(湖北 武汉 430000)

姚 涛 何 静*

帕金森病(parkinson's disease，PD)是一种常见于中老年人的神经变性疾病，进展缓慢，以静止性震颤、肌强直和运动障碍为主要临床特征。目前随着人类老年化的进程,其患病率逐年增高[1]。近年研究发现PD并非单一疾病，其在临床特征、进展速度预后等方面差异有统计学意义，提示PD具有异质性[2]。目前国内外对PD异质性研究范畴包括了多巴胺能异质性、胆碱能异质性、去甲肾上腺素能异质性、路易小体负荷的异质性、淀粉样蛋白负荷的异质性及神经影像学的异质性等方面[3]。而MRI作为一种诊断手段可以发现脑铁代谢紊乱引起的MRI图像变化，且能检测和定量脑铁含量[4]。但基于PD异质性基础上通过MRI磁敏感成像(magnetic sensitive imaging，SWI)及MR平扫对脑铁沉积、小血管病变及年龄因素在不同临床亚型PD发病机制权重研究相对较少。且大量文献显示，PD临床亚型分类尚无统一标准[5]。因此本研究尝试将PD分为四种不同临床亚型并通过MRI检测在感兴趣区脑铁沉积及白质病变各组之间差异，旨在明确MRI及SWI对PD临床亚型的诊断意义，为临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料回顾性分析2014年1月至2014年6月我院神经科确诊并收治入院治疗的60例原发性PD患者的病例资料，根据临床特征的异质性将其分为I早发型、Ⅱ快速进展 -非震颤为主型、Ⅲ震颤为主型、Ⅳ非震颤为主-抑郁型不同亚型各15例。研究取得医院伦理会批准，所有患者或家属均签署知情同意书。研究对象中男性29例，女性31例，平均年龄(65.32±22.45)岁，平均病程(5.10±1.03)年；随机选取同时期内年龄>65岁的健康对照者15例，对照组男性7例，女性8例，平均年龄(66.15±22.32)岁；均接受常规MRI头部平扫和SWI检查。研究组和对照组性别、年龄无统计学差异(P>0.05)，有可比性。

纳入标准：均符合1997年英国帕金森病协会脑库原发性PD的标准诊断；年龄40～85岁；病程至少半年以上；由同一位医生间断3次评估后确定病情评分稳定。

排除标准：为药物性PD、血管性PD、脑炎后PD等继发性PD；进行性核上性麻痹、橄榄桥小脑萎缩、纹状体黑质变性等PD叠加综合征；临床资料不完整，各项检查不完善；有严重沟通障碍或对本研究不配合。

1.2 PD亚分型分组标准应用临床数据库和量表评测收集临床特征参数，包括发病情况、运动障碍程度和分型、进展速度、病情分期、非运动症状(认知障碍、抑郁、自主神经症状)、运动并发症等。应用统一帕金森病评分 (unified parkinson's disease score，UPDRS)量表整体评价PD，应用HAMD量表评测抑郁，应用MMSE量表评测认知状态等基于这些临床特征参数进行亚型分析。

早发型：发病年龄小于50岁，H-Y分期低，进展速度慢，姿势步态异常和少动分最低，抑郁轻，有运动并发症；快速进展-非震颤为主型：进展最快，震颤分非震颤分比值最低(平均震颤得分/姿势异常步态障碍 (PIGD)得分≤1.0)；震颤型：震颤分非震颤分比值最高(平均震颤得分/PIGD得分≥1.5)，进展慢；非震颤为主-抑郁型：H-Y 分级高，有跌倒，抑郁显著，进展速度较快，震颤分非震颤分比值低，运动障碍最重。

1.3 实验方法四组患者及健康对照者均采用1.5T核磁共振仪(德国西门子公司)进行头部检查。获得SWI图像及相位图像，测量双侧尾状核、壳核、黑质致密带、黑质网状带、红核、额叶白质及额叶皮质感兴趣区的相位偏移值，每次测量的感兴趣区应一致。fazekas评分定量评估脑白质病变特点，检验比较各临床亚组症状感兴趣区的相位偏移值的差异及脑白质病变程度与临床症状相关性。

1.4 观察指标1)感兴趣区双侧尾状核、壳核、黑质致密带、黑质网状带、红核、额叶白质及额叶皮质的相位偏移值；2)fazekas评分：分数为0～6分。脑室旁高信号评分：0分：无病变；1分：帽状或铅笔样薄层病变；2分：光滑晕圈病变；3分：不规则脑室旁高信号。深部白质信号：0分：无病变；1分：点状病变；2分：融合病变；3分：大面积融合病变。相加计算总分。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0软件对本研究数据进行分析，数据以()表示，多组间比较采用方差分析，Pearson分析脑白质病变程度及感兴趣区的相位偏移值与UPDRS、HAMD、MMSE量表评分的相关性。

2 结果

2.1 SWI重建图像上的信号特点SWI重建图可见双侧黑质、红核、苍白球、壳核、尾状核呈较均匀低信号，左右对称，边界清晰。与正常SWI图像比较，PD患者灰质核团的低信号更明显、且边界更清晰，提示有较多的铁沉积，见图1。

图1 SWI重建图像上的信号特点。1A：63岁正常男性；1B：63岁PD患者，四肢抖动2年；1C：63岁PD患者，四肢僵硬2年。

2.2 各组ROIs各相位偏移值比较各组尾状核、壳核、黑质致密带网状带、红核、额叶白质及额叶皮质的相位偏移值有统计学差异(P<0.05)，见表1。

表1 各组ROIs的相位偏移值比较()

表1 各组ROIs的相位偏移值比较()

2.3 对照组感兴趣区相位偏移值与脑铁沉积关系将对照组相位偏移值和相对应部位脑铁沉积量作回归分析，发现不同相位偏移值与脑铁沉积量呈显著负相关关系(r=-0.846，P=0.016)，见表2、图2。

图2 对照组感兴趣区相位偏移值与脑铁沉积关系

表2 对照组感兴趣区相位偏移值与脑铁沉积关系

2.4 fazekas评分定量评估脑白质病变特点不同Fazekas分数与脑白质不同特点有统计学差异(P<0.05)，见表3。

表3 fazekas评分定量评估脑白质病变特点[n(%)]

2.5 PD患者临床症状与脑白质病变程度及感兴趣区的相位偏移值相关性PD患者感兴趣区的相位偏移值、fazekas评分、年龄与其临床症状有显著相关性(P<0.05)，见表4。

表4 PD患者临床症状与脑白质病变程度及感兴趣区的相位偏移值相关性

续表4

2.6 脑铁沉积、小血管病变对PD诊断的ROC曲线见图3。

图3 脑铁沉积、小血管病变对PD诊断的ROC曲线

3 讨论

PD实质为过量脑铁异常积聚，其可表现为运动、非运动方面障碍，是导致老年人死亡和致残主要因素[6]。研究表明，PD早期误诊率高达15%～24%，严重影响患者预后[7]。而有研究表明其颤抖、动作缓慢、僵硬、少言寡语等早期症状被忽视及其表现多样，导致就诊率低甚至出现漏诊[8]。近年来，大量学者认为PD不仅容易与腰间盘突出、颈椎病、中风、老年痴呆症等疾病易混淆，而且其不同亚型呈现出的特异性往往是临床忽视问题之一[9]。早有研究采用双侧核团体积之和作为研究对象，提示PD有可能包括多种亚型和不同的致病因素[10]。随着影像技术的不断发展，有学者通过三维重建测量黑质、基底节体积对PD进行定量研究发现，体积测量对诊断PD临床亚型有较高价值，其诊断敏感性和灵敏性均较高[11]。但由于对扫描序列、扫描参数等的选择不尽相同，测量结果也存在分歧。因此，具有可靠性和准确性的图像特点尤为重要。目前采用的三维重建可通过轴位、矢状位、冠状位描绘ROIs边界，应用工作站容积测量软件，提高体积测量准确性。

表5 脑铁沉积、小血管病变对PD的效能指标

SWI是利用不同组织间磁敏感性的差异产生图像对比，对血流缓慢的静脉结构、血液代谢产物及铁质沉积十分敏感，去氧血红蛋白、含铁血黄素、铁沉积及钙沉积等物质在SWI图像上呈显著低信号改变。本研究结合我院科研实力的客观现状选择神经影像学方面进行异质性的探索性研究，其理论基础是目前已经明确脑铁沉积与PD病理生理学改变存在有密切关系。将PD患者分为早发型、快速进展-非震颤为主型、震颤为主型及非震颤为主-抑郁型不同亚型，采用MR技术获取SWI图像和相位图像，研究不同亚型临床特点。有研究表示PD患者黑质有过量铁沉积，临床通常把脑铁含量作为判断PD病情发展一大敏感指标。李科等[12]通过建立脑铁含量相关性模型发现，PD患者脑铁沉积量以Fe2+、Fe3+、铁蛋白为主，在脑白质和皮质中变化明显。马红蕾等[13]研究认为PD患者体内Fe2+、Fe3+、铁蛋白的异常表达可能是黑质内脑铁含量变化主要原因。由于PD患者脑局部磁场不稳定，大部分铁以离子形式呈现，影响T2、T1弛豫时间进而降低其信号，因此沉积在脑核内、黑质部及白质部的铁可作为判断PD病情程度的敏感指标。吴婷婷等[14]对壳核和尾状核的研究，发现PD患者病情进展程度不同其壳核体积有所缩小，提示测量壳核体积可辅助监测病情。目前对各相位偏移值在不同亚型PD患者中的表达仍存在争议，近年来通过最新MR技术研究PD结构发现PD壳核、尾状核缩小，白质和黑质均有显著变化，与已知PD神经细胞丢失部位一致，可反映细胞重塑现象[15]。本研究结果显示，PD患者与健康者双侧各相位偏移值有统计学差异，且不同PD亚型相位偏移值有显著差异，考虑相位偏移值可用于诊断不同亚型PD。对不同亚型PD相位偏移值进一步分析发现，其与相对应部位脑铁沉积量呈显著负相关关系，与上述研究报道较为一致。另有文献[16]通过探讨脑白质信号情况，发现其能判断脑电图改变进而评估病情严重程度。本研究通过fazekas评分发现大部分患者有脑电改变情况，且分数越高改变例数越多，与马欣昕等[16]的研究结果较为一致。分析其原因为fazekas分数越低时，脑室旁主要呈轻度高信号改变，而分数越高脑白质大面积融合病变呈重度高信号改变。进一步研究不同亚型PD各差异变化与临床症状的相关性发现，判断PD病情的UPDRS、HAMD、MMSE评分与各相位偏移值、fazekas评分、年龄有显著相关性，提示脑铁沉积、小血管病变及年龄对诊断PD有一定临床价值。有报道显示，脑内灰质核团随年龄增大铁沉积趋于增加[17]。究其原因可能为年龄增大各大功能衰退且伴神经多巴胺减少而出现脑老化，直接加重铁沉积。构建ROC曲线分析发现脑铁沉积、小血管病变对PD诊断敏感性和特异性较高，且二者联合判断进一步提高了诊断价值。

综上所述，应用MRI测量PD患者脑各感兴趣区相位偏移值变化，并辅助分析fazekas评分、年龄，充分了解大脑结构与功能变化，有助于对PD不同亚型鉴别诊断及病情进展的监测。且脑铁沉积、小血管病变联合检测对诊断PD价值较高，相位偏移值可作为PD神经影像学较敏感生物标记物。