类风湿关节炎相关间质性肺疾病的危险因素分析

王超，雷洁，邱晓晖，章辉庆

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种全身性的自身免疫性疾病，以关节受累最为常见，但关节外也可受累，如皮肤、肺、心脏、神经系统等[1-2]。而类风湿关节炎相关性间质性肺疾病(rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease，RA-ILD)因为其肺部改变累及范围较广，并会增加呼吸系统感染的几率，与此同时，RA-ILD缺乏有效的治疗手段，已受到越来越多的临床医生的关注[1]。

HRCT是目前诊断RA-ILD最常用方法[3]，能在疾病早期发现肺组织更细微的结构异常，现已取代病理活检[4]。有报道指出，RA患者中抗瓜氨酸肽抗体(anti citrullinated peptide antibody，ACPA)阳性者发生ILD的风险较高[5]，这说明一些实验室指标与ILD存在相关性，本研究将分析RA-ILD患者的肺部CT表现与实验室指标之间的相关性。

材料与方法

1.一般资料

搜集本院2017年3月-2020年2月临床确诊的RA患者178例，其中男28例，女150例，年龄34～79岁，平均年龄(56.06±12.12)岁。患者在就诊期间均行胸部CT平扫检查，并在前后2天内行类风湿因子(rheumatoid factor，RF)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、抗环瓜氨酸肽抗体(anti cyclic citrullinated peptide antibody，ACCPA)等实验室检查。

2.仪器与方法

采用Siemens Somatom Definition Flash双源CT行胸部CT扫描。患者取仰卧位，于深吸气末屏气状态下扫描，扫描范围从肺尖至肺底部。管电压120 kVp，管电流285 mAs，层厚5 mm，层间距5 mm，重建层厚1 mm。并搜集患者患病时长(自首发症状之日起计算)、有无主动吸烟史、RF、ESR、ACCPA等相关信息。

3.CT图像分析

由三名高年资医师在PACS系统上共同阅片，对每位患者的胸部CT图像进行评估，最终结果遵循少数服从多数原则。评估内容：①有无磨玻璃影、网格影、蜂窝、支气管扩张、小叶间隔增厚、肺气肿、实变、胸膜增厚、胸膜下线、胸膜下结节、马赛克灌注、空气潴留、纵隔/腋下淋巴结肿大(短径>8 mm为淋巴结肿大[6])等，并根据其CT表现作出是否为间质性肺炎(interstitial pneumonia，IP)的诊断，并将其分为IP阳性组和IP阴性组[7]；②对肺内磨玻璃影、网格影及蜂窝累及范围所占全肺容积进行量化评分，评分标准：0分，0%；1分，1%～5%；2分，6%～25%；3分，26%～50%；4分，51%～75%；5分，>75%[8]。

4.统计学分析

结 果

本组178例RA患者中，131例肺内存在间质性改变(图1)，其中磨玻璃影11例，网格影72例，蜂窝24例，支气管扩张19例，小叶间隔增厚(图2)25例，肺气肿8例，实变4例，胸膜增厚16例，胸膜下线(图3)18例，胸膜下结节26例(其中4例出现坏死空洞)，马赛克灌注11例，空气潴留13例，纵隔/腋窝淋巴结肿大50例，47例胸部CT表现为阴性。在131例肺内阳性病例组中RF、ESR值[(129.76±62.54)U/mL、(60.22±35.42)mm/h]明显高于47例阴性组[(103.22±58.46)U/mL、(39.83±28.41)mm/h]，差异有统计学意义(t=2.392，P=0.018；t=3.662，P<0.001)，而两组间ACCPA值差异无统计学意义(Z=-1.354，P=0.176)。在所有间质性病变中，蜂窝、小叶间隔增厚阳性组RF值明显高于阴性组，差异有统计学意义(t=2.040，P=0.043；t=2.567，P=0.011)；小叶间隔增厚、纵隔/腋窝淋巴结肿大阳性组ESR明显高于阴性组，差异有统计学意义(t=2.874，P=0.005；t=3.528，P=0.001)；网格影、蜂窝阳性组ACCPA值明显高于阴性组，差异有统计学意义(Z=-2.576，P=0.010；Z=-2.239，P=0.025)，而胸膜下线阳性组ACCPA值明显低于阴性组，差异有统计学意义(Z=-2.642，P=0.008)，余间质性改变与阴性组间RF、ESR、ACCPA差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。另外，本组4例胸膜下结节伴空洞形成的病例RF、ESR及ACCPA值均明显升高(图4)。

表1 肺部CT征象(阳性/阴性)与RF、ESR、ACCPA之间的关系

表2 两组间临床病史及实验室检查对比情况

178例RA患者中，IP阳性组82例，其中肯定性寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)22例(图5)，可能为UIP 50例，非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)9例(图6)，UIP合并NSIP 1例，IP阴性组96例。阳性组吸烟人数比例、ACCPA值明显高于阴性组，差异有统计学意义(χ2=3.934，P=0.047；Z=-2.871，P=0.004)，而两组间患者性别、病程时长、RF和ESR差异无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

图1 双侧腋下多发肿大淋巴结(箭)，左、右侧淋巴结最大者大小分别约22 mm×12 mm、20 mm×11 mm，边界清晰，密度均匀，淋巴门结构存在。 图2 双肺上叶小叶间隔增厚(箭)，局部围成多边形结构。图3 右肺下叶胸膜下线(箭)。 图4 左肺下叶胸膜下类风湿结节(箭)，其内伴坏死、空洞形成。RF 282.03 U/mL，ESR 106 mm/h，ACCPA≥200 U/mL。 图5 双肺多发网格状、蜂窝状高密度影，以双肺胸膜下为著，CT诊断为肯定性UIP。 图6 双肺弥漫性磨玻璃样高密度影，局部呈蜂窝状改变，沿胸膜下及支气管周围分布，邻近细支气管牵引性扩张，CT诊断为NSIP。

82例IP阳性组患者中，肺内累及范围评分为1～5分者分别为52、16、8、3、1例，累及范围评分与RF、ESR值呈正相关(rs=0.383，P=0.001；rs=0.238，P=0.047)，而累及范围评分与病程时长、ACCPA没有显著相关性(rs=0.041，P=0.719；rs=0.054，P=0.642)。

讨 论

RA常见的间质性肺损害包括间质性肺炎、间质纤维化、肺血管炎、类风湿结节、肺动脉高压等[9]，其RA相关肺损害在不同报道中差异较大，一些报告中出现率为7%～20%，部分报道则高达60%～80%[10-11]，本研究中，肺部损害出现率高达73.6%(131/178)，与后者结论相一致。这可能与不同研究者对RA-ILD的定义存在偏差有关(如较轻微的胸膜下网格影是否为肺部受累)，另外，部分患者并无临床症状，但存在影像学或肺功能异常，从而导致在病例搜集过程中出现偏差。

RA-ILD除了UIP、NSIP包含的网格影、蜂窝、牵引性支气管扩张及磨玻璃影等征象以外，常合并其它间质性改变，如类风湿结节、小叶间隔增厚、胸膜下线、胸膜增厚等[12]。网格影其解剖学改变为小叶内间隔增厚，胸膜下线表现为胸膜下并平行于胸膜的弧形高密度影[13]。网格影与胸膜下线为肺泡萎陷和纤维化所致，而小叶间隔、胸膜增厚则为淋巴细胞或淋巴滤泡浸润所致[14]。本研究中网格影最为常见，出现率为40.4%(72/178)，胸膜下线、小叶间隔增厚及胸膜增厚的出现率分别为10.1%(18/178)、14.0%(25/178)、9.0%(16/178)，均明显低于网格影。RA可累及气道，表现为支气管扩张，可伴有慢性炎症和闭塞性细支气管炎，进而继发空气潴留、马赛克灌注。但本研究中空气潴留、马赛克灌注出现率较低(分别为7.3%、6.2%)，可能与吸气相采集图像有关(呼气末最明显)。类风湿结节是RA-ILD的特征性表现，其多位于胸膜下，大小数毫米至数厘米不等，可单发或多发，部分中央可出现坏死空洞[2,15]，但较小的类风湿结节(直径数mm)与肺内慢性感染所致的小结节常不易鉴别，对诊断造成困难。但当胸膜下结节中央出现空洞，结合RA相关病史则能较明确诊断。

既往研究表明，男性、吸烟的RA患者更容易出现RA-ILD[16]，RA患者会同时出现RF、ESR、ACCPA等升高[17]。本研究中，RA-ILD的出现与性别及是否吸烟不相关，但在出现UIP/NSIP的患者中，吸烟患者的比例明显高于无UIP/NSIP的患者，这说明，吸烟可能是出现IP的危险因素，但并不是其它的间质性改变(如支气管扩张、小叶间隔增厚等)的危险因素。

本研究中，UIP/NSIP阳性组ACCPA值明显高于阴性组，但胸膜下线阳性组ACCPA值则明显低于阴性组，这说明，当ACCPA升高时，肺内出现UIP/NSIP的风险增加，与Zhu等[5]的结论相一致，相反，当胸膜下线的形成则可能提示RA趋于稳定，不易进展为IP。纵隔/腋下淋巴结肿大在RA患者中较为常见，CT表现为多发软组织密度肿块，边界清晰，形态规则，其内密度均匀，正常淋巴门结构存在。本研究中，纵隔/腋下淋巴结肿大者ESR明显升高，另外，小叶间隔增厚阳性组RF、ESR值明显高于阴性组，这说明，小叶间隔增厚及淋巴结肿大提示RA可能处于活动期。类风湿结节的出现常提示RA处于活动期，活动期过后结节可消退[2]。本研究中，4例胸膜下结节合并坏死空洞，其RF、ESR及ACCPA值均明显升高，这说明类风湿结节合并坏死空洞时，提示RA处于活动期，与上述观点相一致。最后，UIP/NSIP肺内累及范围与RF、ESR呈正相关，而与病程时长、ACCPA等无相关性，提示RF、ESR的升高可能是肺部受累严重程度的危险因素。

综上所述，吸烟、高ACCPA是出现IP的危险因素，RF、ESR升高是肺部受累严重程度的危险因素；当小叶间隔增厚、纵隔/腋下淋巴结肿大时，则提示RA可能处于活动期，而胸膜下线出现则提示RA可能处于相对平稳期。总之，胸部CT对RA-ILD的病情判断有重要价值。