基于倾向性评分探讨混合征预测血肿扩大的价值

时代，徐亮，范国华，沈钧康，王业青，金丹

自发性脑出血(spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH)是脑卒中最难治的一种类型，占所有脑卒中的10%～15%，其早期病死率高且预后不良[1]。研究表明sICH患者中约30%可出现早期血肿扩大(hematoma expansion，HE)，而早期HE是远期预后不良的一项独立危险因素[2]，但HE可通过临床干预控制。因此，确定可独立预测HE的有效因素并提前指导临床干预治疗是影响患者预后的关键。

CTA点征是在CT增强图像上出现的一种征象，是预测HE的一项可靠影像学标志[3]。但目前国内大多数医院无法完成急诊CTA检查，同时部分患者为CTA检查的禁忌症等限制了CTA的开展。而CT平扫简单易行且价格低廉，血肿在CT平扫上显示出的征象值得我们进一步研究。Li等[4]提出CT平扫混合征并证实其为sICH患者HE的有效预测因素。后续研究也表明混合征是预测早期HE的独立危险因素[5-6]。以往大部分研究通过回顾性分析探讨混合征对HE的预测能力，由于回顾性研究收集的数据存在混杂因素，而混杂因素控制不好会影响混合征对HE的预测价值。倾向性评分匹配(propensity score matching，PSM)是通过倾向性评分值来综合多个协变量信息即从对照组中选出与实验组倾向性评分值相同或接近的个体进行配对从而达到均衡变量、减少偏倚，常用于观察性研究组间混杂因素的事后均衡，相当于“事后随机化”的处理[7]。本研究旨在运用PSM方法在HE组及非HE组选择一批组间可比的受试对象，进一步探讨CT混合征预测sICH患者早期HE的价值，从而为临床评估sICH患者早期HE，提前干预治疗、改善sICH患者预后、降低病死率。

材料与方法

1.研究对象

回顾性分析2010年9月-2019年12月本院神经外科收治住院且经影像学检查确诊为sICH的273例患者的临床及影像学资料。所有患者均于6 h内行初次头颅CT平扫及24 h内复查CT平扫，其中男170例，女103例；年龄18～99岁，平均(59.16±15.80)岁。根据是否存在早期HE将患者分为HE组和非HE组。纳入标准：①年龄>18岁；②经头颅CT平扫证实为脑出血；③患病6 h内在本院行初次头颅CT平扫，且后续24 h内复查CT平扫；④资料完整。排除标准：①既往合并脑外伤、脑肿瘤、脑血管畸形、出血性脑梗死等病史者；②原发性脑室出血；③发病前行抗凝治疗者；④患者明确诊断或高度怀疑患有血液系统疾病，如白血病、血友病等；⑤24h复查头颅CT前已行手术治疗或死亡者。

2.研究方法

收集患者相关临床及影像学资料，包括高血压史、糖尿病史、吸烟史、入院收缩压/舒张压、入院格拉斯哥昏迷评分(Glasgow coma score，GCS)、初始血肿体积、是否合并破入脑室、是否出现CT混合征。混合征[4]定义为CT平扫上同一血肿内混合存在相对低密度区与相邻高密度区，且需同时满足以下3个条件：①低密度区与高密度区之间有明显可被裸眼识别的分界；②两相邻血肿CT值至少相差18 HU；③相邻低密度血肿没有被周边高密度血肿彻底包裹(图1～2)。采用截面厚度为5 mm的标准CT扫描图像，由本院两名有经验的神经学组医师完成混合征的评估，结果不一致时，由两位医师共同讨论决定。脑血肿测量采用多田公式法[8]，即ABC/2 法，A为横轴面CT扫描图像中最大血肿层的最长径，B为该层中垂直于A的最长径，C为血肿垂直该层面的深度。HE定义为24 h内复查CT血肿量较入院CT增多>33%或>12.5 mL[8]。

3.统计学分析

采用SPSS 25.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用均值±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料采用均值和四分位数[M(P25，P75)]表示，组间比较采用秩和检验；计数资料采用例(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。使用1：1 PSM分析方法平衡两组间混杂因素的影响。除混合征外，所有变量以0.1的匹配精度输入倾向模型，将所得匹配对用于随后的分析中。对HE组及非HE组在PSM分析前使用单因素分析，对差异有统计学意义的因素进行Logistic回归分析。PSM分析得到的匹配对使用单因素分析混合征在两组间的差异。两名医师对混合征评定一致性采用Kappa分析(k=0～0.40，一致性差；k=0.40～0.75，一致性中等；k=0.75～1.00，一致性好)。以P<0.05为差异具有统计学意义。

表1 两组患者基本资料及混合征的组间比较结果

表3 混合征对早期血肿扩大的Logistic回归分析

结 果

1.PSM分析前一般资料及混合征比较

273例sICH患者中，HE组63例，非HE组210例。两组高血压史、合并破入脑室、入院收缩压、入院GCS评分、初始血肿体积和混合征的差异均有统计学意义(P<0.05)，余一般资料的组间差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.两名医师对混合征判读的一致性

两名医师对混合征判读的一致性较高，Kappa值为0.923(表2)。

3.PSM分析前Logistic回归分析

将单因素分析中差异有统计学意义的因素与混合征进行Logistic回归分析。结果显示，入院GCS评分、合并破入脑室、初始血肿体积和混合征是早期HE的独立危险因素(P<0.05，图3，表3)。

表2 两名医师对混合征评估的一致性结果

4.PSM分析后一般资料及混合征比较

在63例HE组及210例非HE组，最终有55对匹配后的患者组间比较无统计学差异(P>0.05，表4)。匹配后结果显示混合征在HE组与非HE组间差异有统计学意义(P<0.05，表4)。

讨 论

sICH是一种严重的脑卒中类型，其30天致死率高达30%～50%，sICH患者中约30%可出现早期HE，且HE是高病死率、远期预后不佳的一项独立危险因素[2]。HE不仅会造成脑组织的直接损伤，还会导致血肿周边脑组织继发性破坏、神经细胞水肿及脑室扩张进一步加剧，从而引起继发性脑损伤，导致sICH患者病情进一步恶化，预后不良。Dowlatshahi等[9]研究结果表明，出血量每增加10%，死亡的危险比上升5%。临床上HE是脑出血早期治疗的一个靶点，因而找到预测早期HE的影像学征象对于临床及时采取合适的治疗措施进而提高患者的预后尤为重要。

表4 PSM分析后两组间比较结果

图1 男，55岁，右侧基底节区血肿，CT平扫混合征阳性，可见高密度区(长箭)和低密度区(短箭)。图2 女，47岁，左侧顶叶血肿，CT平扫混合征阳性，可见高密度区(长箭)和低密度区(短箭)。 图3 男，78岁，左侧基底节区血肿。a) 发病3h首次头颅CT平扫混合征阳性，可见高密度区(长箭)和低密度区(短箭)； b) 发病7h复查头颅CT示血肿范围扩大。

Ohwaki等[10]研究显示, 入院收缩压是早期HE的独立危险因素，入院收缩压大于160 mmHg比收缩压小于150 mmHg更容易出现早期HE。本研究中，HE组的入院收缩压(164 mmHg)较非HE组(158 mmHg)的高，且入院收缩压在两组间差异有统计学意义，但入院收缩压不是早期HE的独立危险因素。高血压可以引起血管壁增厚及血管壁损伤[11]，是引起sICH的主要原因，当血压突然升高时，脑血管受到突然增高的压力冲击可能发生破裂引发脑出血。本研究中高血压在HE组及非HE组差异有统计学意义，但高血压不是sICH患者早期HE的独立危险因素。Li等[12]研究结果表明高血压及入院收缩压均不是早期HE的独立危险因素，本研究与该研究结果一致。

混合征阳性患者血肿体积明显大于阴性者，并且更易扩大[4]。本研究中初始血肿体积在HE组(28.47 mL)和非HE组(20.48 mL)差异有统计学差异，且是HE的独立危险因素。GCS评分是目前临床上应用较广且较为可靠的估价中枢神经系统状况的一项评分系统。本研究中，sICH患者入院GCS评分是预测早期HE的一项独立危险因素。Boulouis等[13]研究显示当血肿靠近中线毗邻脑室时导致脑室壁支撑力弱，血肿极易破入脑室造成血肿与脑室内局部产生压力梯度，而容易发生HE。本研究中sICH合并破入脑室发生HE的概率较未破入脑室者高，且是HE的独立危险因素，与以上研究结果一致。

Li等[4]在2015年提出了CT混合征的概念，研究认为混合征形成的机制是：血肿密度受出血成分的影响，血红蛋白是确定血肿在CT成像的重要因素，当血液凝集后，血肿在CT上显示为高密度，而存在活动性出血的血肿比凝缩后的血肿更倾向于低密度，不同出血时间的血液混合导致出现混合征，血肿再次出血进一步发生HE。2017年，Li等[14]报道sICH发病初期出现混合征有助于评价预后分级，并可作为潜在的临床干预靶点。多项研究结果[4-6,15-17]表明混合征是早期HE的独立危险因素。Sporns等[18]研究发现混合征不仅可预测早期HE，还能预测患者出现早期神经功能恶化。本研究结果显示混合征是早期HE的独立危险因素，与以上研究结果一致，且经PSM分析匹配控制组间混杂因素后混合征仍然是早期HE的危险因素。据我们所知，本研究是第一次使用PSM分析混合征对早期HE预测价值的研究。本研究中，通过使用PSM分析消除了两组间不可比因素，且得出了与PSM分析之前相似的结论，即混合征可以预测早期HE扩大。本研究中两名医师对混合征判读的一致性比较高，Kappa值为0.923，提示CT平扫混合征的判读客观性比较高。

综上所述，CT平扫混合征是预测sICH患者早期HE的独立危险因素，相比于CTA点征，混合征在CT平扫中即可发现。对于无法行急诊CTA检查的医疗机构或患者存在对比剂过敏等禁忌症，临床医师可根据CT平扫混合征的出现预测早期HE，对sICH患者的预后作出有效评估，且CT平扫操作简便、经济，在临床中具有广泛应用价值。