微生态调节剂对多发性骨髓瘤患者化疗期间营养、炎性、免疫指标及并发症等影响

孙秀梅，杨雅茗，李宛洋，滑丽美，魏影非，于金花，雷 敏

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)作为常见血液系统恶性肿瘤，以骨髓中浆细胞恶性增殖和M蛋白大量分泌为主要特征，患者多伴骨痛及贫血、感染等症状[1]。化疗是临床上治疗MM的主要手段。然而，化疗药物会促进炎症反应及降低免疫功能[2]，还会诱导肠道黏膜微炎症，造成恶心、腹痛、腹泻和便秘等症状，影响患者康复周期和心理状况，而上述症状与肠道微生态改变密切相关。微生态调节剂在调节肠道微生态和辅助恢复肠道功能方面具有积极作用，主要机制包括整合肠道菌群，减轻炎症反应，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长，调节免疫反应，增强肠屏障功能，以及调节氧化应激等[3]。临床上MM患者化疗期间在对症治疗的基础上口服微生态调节剂可显著改善胃肠道症状[4]。提示微生态调节剂可应用于MM化疗患者。然而，目前临床尚少见微生态调节剂在MM化疗患者中的应用报道。因此，本研究观察微生态调节剂对MM患者化疗期间营养、炎性、免疫指标及并发症等的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1—12月河北医科大学第三医院血液科收治的符合纳入及排除标准的分型为IgA或IgG的初治MM 80例作为研究对象，其中男43例，女37例；年龄18～80(60.19±15.27)岁。根据化疗期间是否采用微生态调节剂将MM 80例分为观察组(38例)和对照组(42例)两组。两组性别及年龄等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准同意执行。

表1 化疗期间是否采用微生态调节剂多发性骨髓瘤两组一般资料比较

1.2纳入及排除标准

1.2.1纳入标准：①符合MM诊断标准[5]；②年龄18～80岁；③无心脏和肾脏等重要器官功能障碍；④依据相关标准[5]规范化疗；⑤患者和(或)其家属签署相关知情同意书。

1.2.2排除标准：①合并严重消化系统疾病，肠道菌群构成存在较大变异者，如炎症性肠病、失代偿期肝硬化和短肠综合征；②存在微生态调节剂使用风险者，如肠缺血、濒死和严重免疫抑制(中性粒细胞<0.5×109/L)；③4周内使用过微生态调节剂者；④卧床时间>1周者；⑤拒绝测评、检查及签署知情同意书者。

1.3治疗方法 两组均给予BCD方案化疗(B：硼替佐米，C：环磷酰胺，D：地塞米松)。该化疗方案具体实施措施：注射用硼替佐米(江苏豪森药业集团有限公司生产，国药准字H20173307)1.3 mg/m2于治疗第1、4、8、11天皮下注射；注射用环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司生产，国药准字H32020857)250 mg/m2于治疗第1、4、8、11天静脉滴注；地塞米松磷酸钠注射液(天津金耀药业有限公司生产，国药准字H12020515)每日20 mg于治疗第1、2、4、5、8、9、11、12天静脉滴注。化疗辅助用药包括质子泵抑制剂注射用泮托拉唑钠(东北制药集团沈阳第一制药有限公司生产，国药准字H20123356)40 mg每日2次静脉滴注；磺酸托烷司琼注射液(北京华素制药有限公司生产，国药准字H20020564)4.48 mg每日2次静脉注射；若患者出现便秘，给予新复方芦荟胶囊(河北万邦富临药业有限公司生产，国药准字Z13020306)0.86 g每日3次口服；若患者出现腹泻，予蒙脱石散(海南先声药业有限公司生产，国药准字H19990307)10 g每日3次口服。两组均给予等氮等热量营养支持，蛋白质按照每日1.5 g/kg，热量按照每日125 kJ/kg[6]供给。在上述治疗基础上，观察组给予双歧杆菌乳酸菌三联活菌片(内蒙古双奇药业股份有限公司生产，国药准字S19980004，每片含双歧杆菌活菌≥0.5×107CFU，保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌活菌≥0.5×106CFU)，于化疗前1 d开始，每日3次，每次2.0 g口服，连续服用14 d。服用方法：三餐后用<40℃水送服；如同时使用抗生素，与抗生素间隔2 h错峰用药。

1.4观察指标 观察比较两组化疗前1 d和化疗第6、13天营养、炎性和免疫指标，治疗期间并发症发生情况，以及患者满意度。①营养、炎性和免疫指标：两组分别于化疗前1 d和化疗第6、13天采集空腹静脉血7.5 ml，采用终点法检测血白蛋白，比色法检测血红蛋白；电阻抗法检测血白细胞，比浊法检测血C反应蛋白；流式细胞术检测T淋巴细胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。②并发症：治疗期间每日记录患者胃肠道症状(腹泻、便秘、恶心呕吐、食欲缺乏)和感染发生情况。腹泻是指患者排便次数明显超过平日习惯频率，便质稀薄，水分增加，每天排便量超过200 g，或者含未消化食物或脓血、黏液[7]。便秘是指排便频率减少，1周内排便<3次，排便困难，大便干结[8]，本研究中患者3 d无大便即视为便秘。感染诊断按照《医院感染诊断标准(试行)》[9]执行，分别观察患者呼吸系统、腹部和消化系统、泌尿系统，以及皮肤和软组织感染情况。③患者满意度：两组出院当日均填写医院自制的满意度调查表，调查患者对本次住院的满意度，分为非常满意、满意和不满意3个级别，由主管护士发放满意度调查表，当日收回。非常满意是指患者和(或)其家属对本次住院期间医患关系和住院总费用均满意；满意指患者和(或)其家属对本次住院期间医患关系和住院总费用中1项不满意；不满意是指患者和(或)其家属对本次住院期间医患关系和住院总费用2项均不满意。

2 结果

2.1营养指标比较 两组组内血白蛋白和血红蛋白经重复测量设计方差分析不同时间点总体比较差异有统计学意义(P<0.01)。对照组化疗第13天血白蛋白和血红蛋白均较化疗前1 d降低，差异有统计学意义(P<0.05)。两组血白蛋白和血红蛋白组别与时间点无交互作用(P>0.05)。两组组间血白蛋白和血红蛋白比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 化疗期间是否采用微生态调节剂多发性骨髓瘤两组血白蛋白和血红蛋白比较

2.2炎性指标比较 两组组内血白细胞经重复测量设计方差分析不同时间点总体比较差异有统计学意义(P<0.01)。观察组化疗第6天和两组化疗第13天血白细胞较化疗前1 d下降，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。两组血白细胞组别与时间点无交互作用(P>0.05)。两组组间血白细胞比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组组内血C反应蛋白经重复测量设计方差分析不同时间点总体比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组血C反应蛋白组别与时间点无交互作用(P>0.05)。两组组间血C反应蛋白比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 化疗期间是否采用微生态调节剂多发性骨髓瘤两组血白细胞和C反应蛋白比较

2.3免疫指标比较 两组组内CD3+经重复测量设计方差分析不同时间点总体比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组CD3+组别与时间点无交互作用(P>0.05)。两组组间CD3+比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组CD4+经重复测量设计方差分析不同时间点总体比较差异有统计学意义(P<0.01)。观察组化疗第6天和化疗第13天CD4+较化疗前1 d升高，差异有统计学意义(P<0.01)。两组CD4+组别与时间点无交互作用(P>0.05)。两组组间CD4+比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组CD4+/CD8+经重复测量设计方差分析不同时间点总体比较差异有统计学意义(P<0.01)。观察组化疗第6天和两组化疗第13天CD4+/CD8+较化疗前1 d升高，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。两组CD4+/CD8+组别与时间点无交互作用(P>0.05)。两组组间CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4、表5和表6。

表4 化疗期间是否采用微生态调节剂多发性骨髓瘤两组CD3+比较

表5 化疗期间是否采用微生态调节剂多发性骨髓瘤两组CD4+比较

表6 化疗期间是否采用微生态调节剂多发性骨髓瘤两组CD4+/CD8+比较

2.4并发症比较 治疗期间，腹泻、便秘、恶心呕吐和食欲缺乏观察组分别发生2、2、3和10例，对照组分别发生10、9、5和21例。观察组腹泻、便秘和食欲缺乏发生率均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组恶心呕吐发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗期间，观察组出现感染5例，其中呼吸系统感染4例，泌尿系统感染1例；对照组出现感染11例，其中呼吸系统感染6例，腹部和消化系统感染3例，泌尿系统感染及皮肤和软组织感染各1例。两组感染发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5患者满意度比较 出院当日，满意度调查表显示观察组非常满意31例,满意7例，不满意0例；对照组非常满意21例，满意17例，不满意4例。观察组患者满意度高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01)。

3 讨论

MM是浆细胞异常增生性疾病，为血液系统恶性肿瘤[10]。临床上MM的主要治疗方法是化疗。然而，化疗会引起许多并发症，如腹泻、便秘、恶心呕吐和食欲缺乏等；还会导致肠道菌群失调，造成肠黏膜屏障功能障碍，损伤患者胃肠道黏膜[11]；且长期使用化疗药物可抑制骨髓功能，减少粒细胞数量，易造成细菌和真菌感染[12]。肿瘤患者出现食欲缺乏和营养不良会导致不能坚持化疗，从而降低治疗效果[13]，故改善营养状况非常重要。Yeh等[14]研究发现，对头颈癌患者使用含益生菌的口服营养补充剂3个月，患者体质量和血清白蛋白、前白蛋白水平显著改善。有动物实验研究发现，服用补充益生菌的发酵乳后，雌性大鼠血清总蛋白、血红蛋白和白蛋白水平显著增加[15]。虽然本研究结果显示观察组和对照组两组组间血白蛋白和血红蛋白比较差异均无统计学意义;但对照组化疗第13天血白蛋白和血红蛋白均较化疗前1 d降低，差异有统计学意义。考虑本研究结果与上述文献研究结果存在差异的原因可能与观察时间较短和指标反应不灵敏有关，今后可进一步延长时间进行研究。

MM患者化疗后血白细胞减少可直接引起免疫水平降低[16]，影响治疗进程。Zheng等[17]的研究结果表明，对胃癌患者采用微生态调节剂联合干预可改善炎症反应，增强免疫功能和营养状况。本研究结果显示，两组组间血白细胞比较差异无统计学意义；观察组化疗第6天和两组化疗第13天血白细胞较化疗前1 d下降，差异有统计学意义。提示MM患者化疗可导致血白细胞减少，需引起关注，但微生态调节剂在缓解血白细胞减少中没有表现出突出作用。C反应蛋白为常见的急性时相反应蛋白，为非特异性炎性标志物，肿瘤患者由于存在肝炎、组织损伤和心脑血管意外等诸多因素，可使C反应蛋白水平升高[18]。有学者应用微生态调节剂干预髓母细胞瘤化疗后患儿，结果显示观察组较对照组C反应蛋白水平明显下降[19]。但本研究结果显示，两组组间血C反应蛋白比较差异无统计学意义，基本处于正常范围，以后可进一步扩大样本量进行研究。

CD4+能够直接反映人体免疫功能，CD4+/CD8+为免疫调节的一项重要指标，CD4+/CD8+降低表明T淋巴细胞亚群比例无序[20]。有研究报道微生态调节剂不仅可以单独发挥作用，还可以与免疫治疗相结合，发挥更佳治疗作用[21]。Sung等[22]通过实验发现双歧杆菌和乳杆菌可以通过修饰辅助性T淋巴细胞17调节癌症的免疫机制。本研究结果显示，两组组间CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比较差异无统计学意义；但观察组化疗第6天和化疗第13天CD4+较化疗前1 d升高，观察组化疗第6天和两组化疗第13天CD4+/CD8+较化疗前1 d升高，差异有统计学意义。提示微生态调节剂对改善MM患者化疗期间细胞免疫受损有一定意义，今后可进一步延长研究时间以观察确切效果。

有研究表明，微生态调节剂可预防和治疗化疗患者胃肠道不良反应[23-24]。乳杆菌、双歧杆菌和粪链球菌分别为兼性需氧菌、需氧菌和厌氧菌，在各种环境下都可以生长，能提高机体对营养物质的分解吸收能力，减少机体对肠源性毒素的吸收。双歧杆菌还可以与肠黏膜上皮细胞结合，形成细菌保护层贴合在肠黏膜表面，分泌有机酸，降低肠道内pH值，增加酸度，同时降低氧化还原水平，抵御细菌和病毒的侵害[25]。本研究结果显示，治疗期间,观察组腹泻、便秘和食欲缺乏发生率均低于对照组，差异有统计学意义。提示微生态调节剂对MM化疗患者腹泻、便秘和食欲缺乏有明显改善作用，在MM患者的康复治疗中可使用微生态调节剂改善患者胃肠道不适症状。

尽管没有明确证据证明微生态调节剂对癌症患者的保护作用，但最近有研究已经发现，某些微生态调节剂在正确剂量和给药方式下可以对肠道菌群发挥较强再平衡作用，进而对胃肠道免疫调节和肠黏膜炎症产生积极作用。Mego等[26]研究发现，服用微生态调节剂可降低以伊立替康为基础治疗的结直肠癌患者严重腹泻小肠结肠炎的发生率。另有研究发现补充乳杆菌可降低基于5-氟尿嘧啶化疗所导致的严重腹泻和腹部不适发生率[27]。本研究结果显示，治疗期间两组感染发生率比较差异无统计学意义。但本研究结果可能受到微生态调节剂种类、数量和干预时间的影响，且本研究样本量较小，观察时间较短，故需进一步增加微生态调节剂种类或数量，并增加样本量及延长干预、观察时间进行研究。

本研究出院当日满意度调查表显示，观察组非常满意31例，满意7例，不满意0例；对照组非常满意21例，满意17例，不满意4例，观察组患者满意度高于对照组，差异有统计学意义。分析原因可能与微生态调节剂可减少MM化疗患者腹泻、便秘和食欲缺乏发生，降低医疗费用，改善医患关系有关。

综上所述，微生态调节剂可改善MM化疗患者血白蛋白、白细胞和T淋巴细胞等，降低腹泻、便秘和食欲缺乏发生率。今后可进一步扩大样本量，延长研究时间，对本研究结果进行验证。