盐酸埃克替尼片靶向治疗非小细胞肺癌疗效分析

孙冬梅

肺癌是世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤，每年约有180万人确诊为肺癌，有160万人死于肺癌，5年生存率<18%，其中非小细胞肺癌约占肺癌的85%，早期患者症状不典型，多数患者确诊时已处于中晚期，只能行姑息性治疗[1]。化疗和针对表皮生长因子受体的靶向治疗是针对晚期非小细胞肺癌的两大主要治疗手段[2]。顺铂是非小细胞肺癌一线化疗重要药物，提高化疗患者免疫功能，降低不良反应[3]。培美曲塞联合顺铂是目前临床治疗非小细胞肺癌常用措施，可在一定程度缓解病情，延长患者生存期，但患者生存率仍然较低[4]。化疗是大多数晚期肺癌患者主要治疗手段，但患者往往存在耐药问题，故单纯化疗效果并不理想。盐酸埃克替尼是以表皮生长因子受体络氨酸激酶为靶点的小分子靶向抗癌药物，可抑制肺癌细胞增殖和侵袭，促进肿瘤细胞快速凋亡，延长患者生存期，改善患者生活质量，且价格较低，容易被患者所接受[5,6]。本研究探讨盐酸埃克替尼片靶向治疗和培美曲塞联合顺铂化疗治疗非小细胞肺癌临床疗效及KPS评分变化情况，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年12月至2020年5月我院收治的非小细胞肺癌患者86例，根据随机数表法分为靶向组和化疗组，每组43例。靶向组中，男29例，女14例；年龄51～79岁，平均年龄(59.13±6.08)岁；肿瘤直径2～6 cm，平均(3.09±0.46)cm；病理分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期28例；病理类型：腺癌31例，鳞癌7例，大细胞癌5例。化疗组中，男30例，女13例；年龄50～71岁，平均年龄(60.16±6.24)岁；肿瘤直径2～5 cm,平均(3.17±0.51)cm；病理分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期26例；病理类型：腺癌29例，鳞癌8例，大细胞癌6例。2组患者年龄、性别比、病情等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准:①患者均经细胞学和组织学检查确诊为非小细胞肺癌；②患者均符合非小细胞肺癌诊断标准[7]；③患者预计生存期>6个月；④患者入组时均为接受过放疗和化疗；⑤患者无脑部转移征象；⑥患者及家属均知情同意且签订知情同意书。

1.2.2 排除标准:①患者合并心、肝、肾等严重器官性疾病；②患者对化疗或靶向药物存在过敏反应；③患者合并其他部位恶性肿瘤；④患者为妊娠或哺乳期女性；⑤患者存在血液系统、自身免疫系统疾病；⑥患者合并血液系统疾病；⑦患者存在精神或意识障碍。

1.3 研究方法 2组患者均给予利尿、止吐、水化等治疗，如患者出现白细胞下降，则根据患者情况给予粒细胞集落刺激因子治疗。

1.3.1 化疗组:化疗组使用培美曲塞(四川汇宇制药有限公司生产,国药准字H20173301)联合顺铂(齐鲁制药有限公司生产，国药准字H37021362)化疗治疗，治疗前7 d开始补充叶酸片(华北制药股份有限公司名生产,国药准字H20143386)，治疗第1天给予患者500 mg/m2培美曲塞，加入100 ml 0.9%氯化钠溶液静脉滴注，同时给予顺铂治疗，第1天75 mg/m2，加入250 ml 5%葡萄糖静脉滴注。21 d为1个疗程，连续治疗3个疗程。

1.3.2 靶向组:靶向组采用盐酸埃克替尼片(贝达药业股份有限公司生产，国药准字H20110061)靶向治疗，用药方式为口服，125 mg/次，3次/d，21 d为1个疗程，连续治疗3个疗程。治疗期间密切观察患者用药反应情况，如患者出现严重不良反应则立即停止用药。

1.4 疗效判定标准 分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。CR：病灶彻底消失且持续4周以上，病变淋巴结短轴缩小至<10 mm；PR：病灶最长径之和缩小>30%且持续>4周；SD：病灶最长径之和增加程度<30%或缩小，未出现新的病灶；PD：未达到以上标准。有效率：(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.5 观察指标 (1)采用卡式功能量表(KPS)评分和肺癌生存质量评价(FACT-1)量表对KPS评分和FACT-1评分进行评价，KPS评分和FACT-1评分总分为100分，评分越高提示肺癌患者生活质量越好；(2)采用全自动酶标仪测定2组患者治疗前后肿瘤标志物水平，方法为电化学发光法，包括血清癌胚抗原(CEA)、糖类抗原199(CA199)、糖类抗原125(CA125),试剂盒购自上海卡迈舒生物科技有限公司；(3)于治疗前后抽取2组患者空腹肘静脉血5 ml，测定患者炎性因子水平，包括超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)；(4)记录患者治疗过程中出现的不良反应，包括恶心呕吐、贫血、血小板降低、白细胞减少、脱发等。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 靶向组治疗有效率(34.88%)明显高于化疗组(13.95%)，差异有统计学意义(χ2=5.103，P=0.024)；靶向组疾病控制率(86.04%)明显高于化疗组(51.16%)，差异有统计学意义(χ2=12.147，P=0.000)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 n=43,例(%)

2.2 2组治疗前后KPS评分和FACT-1评分比较 治疗前2组KPS评分和FACT-1评分差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后靶向组KPS评分和FACT-1评分均高于化疗组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后KPS评分和FACT-1评分比较 n=43,分,

2.3 2组治疗前后肿瘤标志物水平比较 治疗前2组肿瘤标志物水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后靶向组CEA、CA199和CA125水平均低于化疗组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后肿瘤标志物水平比较

2.4 2组治疗前后炎性因子水平比较 治疗前2组炎性因子水平指标差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后靶向组hs-CRP、IL-6、和IL-8水平明显低于化疗组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后炎性因子水平比较

2.5 2组不良反应发生情况比较 靶向组不良反应发生率(18.60%)明显低于化疗组(51.16%)，差异有统计学意义(χ2=10.033，P=0.002)。见表5。

表5 2组不良反应发生情况比较 n=43,例(%)

3 讨论

肺癌可分为小细胞癌和非小细胞癌，非小细胞癌主要包含肺腺癌和肺鳞癌，其中肺腺癌较为常见[8]。随着国内工业化速度加快、人口老龄化加剧、环境污染日益严重，肺癌发病率呈逐年上升趋势[9]。据不完全统计，到2015年我国肺癌人数将高达100万人，成为世界第一肺癌国家[10]。非小细胞肺癌具有恶性程度高、侵袭力强、发展迅速、转移率高、预后差等特点。中晚期非小细胞肺癌患者2年生存率约为55%，5年生存率约为36%[11]。目前肺癌发病机制尚未完全明确，多数学者认为是多基因、多因素共同参与的结果，可能与电离辐射、吸烟和遗传等因素存在相关[12]。手术切除是治愈肺癌的主要方式，但大部分患者就诊时已处于中晚期，已失去了手术治疗时机，采用各种治疗手段也仅可以延长生存期，缓解非小细胞肺癌患者症状[13]。

化疗治疗可阻止肿瘤生长，使肿瘤细胞缺血坏死。培美曲塞是非小细胞肺癌二线治疗标准药物，为第三代抗肿瘤新药，其核心为吡咯嘧啶基团，目前已在临床广泛应用[14]。培美曲塞可阻断嘧啶、嘌呤合成酶，抑制肿瘤细胞生产过程中叶酸形成，其作用强度相比其他抗叶酸药物可高达100倍，能降低胸苷酸合成酶活性，起到抗肿瘤作用[15]。培美曲塞主要经尿液排出，其半衰期为35 h左右，约80%药物与机体内血清蛋白相结合，与铂类药物联用不会影响体内药代动力学[16]。

铂类抗癌药物只要有卡铂和顺铂，其中顺铂具有较高化学稳定性，且无交叉耐药性[17]。顺铂为第一代铂类药物，是烷化剂类抗肿瘤药物，无论对需氧细胞还是厌氧细胞均具有一定活性，其抗癌谱较广，与各抗癌药物可起到协同作用，也是胃癌、食管癌、非小细胞胃癌、甲状腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌等各种中晚期癌症常用联合药物，进入人体后可作用于肿瘤DNA，抑制肿瘤细胞DNA复制，具有细胞毒性作用，通过干扰癌细胞分裂抑制肿瘤细胞繁殖，从而发挥抗肿瘤功效[18]。培美曲塞与顺铂联合应用目前是治疗非小细胞肺癌首选化疗方案，患者临床耐受较好[19]。但化疗在有效杀伤肿瘤细胞同时，对患者自身伤害较大，存在并发症多、生存期短等特点，靶向制剂可特异性选择致癌位点，在一定程度上保护机体正常组织，提高用药安全性，是近年来治疗非小细胞肺癌一种有效方法[20]。

盐酸埃克替尼片是临床常用靶向治疗药物，也是我国首个自主研发的抑制EGFR信号通路靶向药物，已于2014年11月获得国家食品药品监督管理局批准，用于EGFR敏感性突变的晚期非小细胞肺癌患者治疗中[21]。盐酸埃克替尼片作用机制类似于吉非替尼和厄洛替尼，可与ATP竞争性结合，通过可逆、高效抑制表皮生长因子酪氨酸激酶，阻断下游信号传导，抑制致癌信号通路，延缓肺癌发展进程，改善患者生活质量，且价格低廉，患者接受程度高，对改善患者临床症状、生活质量均具有较好效果[22,23]。

本次研究结果显示，靶向组治疗有效率和疾病控制率均优于化疗组，提示相对于培美曲塞联合顺铂化疗方式，盐酸埃克替尼片疗效更加显著，治疗后靶向组KPS评分和FACT-1评分均高于化疗组，提示盐酸埃克替尼片靶向治疗可明显提高非小细胞肺癌患者KPS评分和FACT-1评分。血清肿瘤标志物在肿瘤组织中大量存在，对肿瘤评估和诊断具有一定辅助作用，且与患者预后密切相关，血清肿瘤标志物水平多随病情进展而升高，是评估肿瘤进展的重要指标，CEA是人类胚胎抗原决定簇的酸性糖蛋白，对肺鳞癌具有较高特异性。CA100是低聚糖肿瘤相关抗原，为细胞膜上的糖脂质，在血清中以唾液黏蛋白形式存在，是存在于血液循环的胃肠道肿瘤相关抗原。CA125是从上皮性卵巢癌抗原中检测的一种糖蛋白，在非小细胞肺癌中表达率极高[24]。治疗后靶向组CEA、CA199和CA125水平均低于化疗组，提示盐酸埃克替尼片靶向治疗可减缓非小细胞肺癌疾病进展进程。hs-CRP、IL-6、和IL-8均为人体重要促炎因子，在肿瘤患者机体内呈高表达状态，可引发炎性反应，导致氧自由基大量生成，引发脂质过氧化反应，参与非小细胞发生发展过程，且与非小细胞肺癌预后存在密切相关，治疗后靶向组hs-CRP、IL-6、和IL-8水平明显低于化疗组，提示盐酸埃克替尼片靶向治疗可缓解患者炎性反应，促使炎性因子细胞坏死、凋亡，且靶向组不良反应发生率明显低于化疗组，提示盐酸埃克替尼片具有较高安全性，本次研究结果与邹宜覃[25]等研究具有一致性。

综上所述，盐酸埃克替尼片靶向治疗非小细胞肺癌临床疗效优于培美曲塞联合顺铂化疗，可明显改善患者炎性反应，降低肿瘤标志物水平，且不良反应较少，值得临床进一步推广。