莱姆病相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症1例

迪娜•索力提肯，王旖旎，王 昭

1 临床资料

患者男，21岁。2019年11月15日主因“关节疼痛7周，发热44 d”入院。患者9月底野外训练后出现膝、髋关节及后腰部疼痛，呈对称性，性质无法描述，位置固定，无进行性加重，休息后可缓解，无恶心、呕吐，无乏力、肌痛；10月3日出现体温升高，最高40℃，呈持续性，无法自行退热，伴畏寒、乏力，无寒战，无夜间盗汗、咳嗽、咯痰及咯血，无其他不适主诉。就诊于部队卫生所，予患者抗炎、退热药物（具体不详）治疗后体温可逐渐降至正常，持续约4～5 h后体温再次升高，仍伴有畏寒，无寒战；10月6日就诊于当地医院查血象WBC 21.02×109/L，粒细胞占比 92%，ESR 80 mm/1 h，CRP 368 mg/L，胸部CT提示双肺纹理增深，予头孢菌素类抗生素（具体不详）抗感染、赖氨匹林退热等治疗后，仍反复发热，最高可达41℃，并出现双下肢凹陷性水肿，予补蛋白、利尿等治疗后水肿消退。10月13日就诊于上级医院，查血象WBC 29.62×109/L，粒细胞占比 93%，PCT 5.90 μg/L，CRP 265 mg/L，抗中性粒细胞胞质抗体 （ANCA）、抗核抗体 （ANA）、血培养阴性，铁蛋白16 067 μg/L，肺部CT提示支气管炎、双侧胸腔积液、心包积液；腹盆腔CT提示肝脾增大，盆腔积液，双侧髋关节CT提示双髋关节骨质增生、少量积液、皮下软组织肿胀性渗出。胸水培养提示铅黄肠球菌。考虑诊断“脓毒血症”，予患者美罗培南、利奈唑胺、替加环素等抗感染治疗，效果仍欠佳，且高热时间歇新发红色散在皮疹，主要分布于颈、胸、腹及背部，按压不退色，无瘙痒等不适，热退后皮疹逐渐消退，高热时逐渐出现寒战，期间查骨穿细胞学提示粒系增高，红系降低，骨髓培养阴性。再次转至上级医院，查血常规：WBC 7.49×109/L，血红蛋白 77 g/L，PLT 41×109/L，铁蛋白86 585 μg/L，三酰甘油2.3 mmol/L，ANA、自 身 抗 体 谱、ANCA均 阴 性，肝 功 能：ALT 236.0 U/L，AST 687.2 U/L，巨细胞病毒IgG、风疹病毒IgG、单纯疱疹病毒IgG均阳性，予抗感染、保肝、输血等对症治疗（具体药物不详），同时予甲泼尼龙并逐渐减量，患者体温维持在36.0～37.3℃。

11月15日患者因持续发热转至我院，考虑：①发热（体温＞38.5 ℃，持续＞7 d）；②铁蛋白升高 （铁蛋白≥500 μg/L）；③两系降低 （血红蛋白＜90 g/L，血小板＜100×109/L）；④脾肿大；⑤骨髓活检提示偶见噬血现象，考虑诊断为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）[1]。患者外院使用甲泼尼龙后虽然体温一过性降至正常，就诊我院时血压下降至＜80/50 mmHg，予两程DEP方案（脂质体阿霉素、依托泊苷、甲泼尼龙）化疗后患者体温下降，同时予扩容、应用血管活性药物等治疗后患者逐渐恢复[2]。血清病原微生物检测提示莱姆病IgM抗体阳性。用多西环素 0.1 g口服治疗。根据：①患者发病前30 d内曾有过疫区林区接触史（患者于吉林省长春市进行拉练）；②临床表现皮疹、关节症状；③血清中可以检测到莱姆病特异性IgM阳性（酶联免疫吸附法，ELISA），符合莱姆病诊断，因此该患者诊断莱姆病相关HLH[3-4]。随访该患者在完成两程DEP方案化疗、多西环素治疗1个月后患者体温下降，铁蛋白、sCD25较前下降，且患者莱姆病特异IgM抗体转阴（见图1）。

图1 患者治疗后抗体变化Figure 1 Evaluation of antibody response to Borrelia burgdorferi after treatment

2 讨论

感染相关HLH是一种继发于感染的以淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞活化失控，以及炎性细胞因子过度活化为特征的免疫紊乱状态导致的过度炎症反应综合征，是继发性HLH中最常见的类型[5]。感染相关HLH继发于相应的病原体感染，本例患者结合患者的流行病学史、临床表现及实验室检查结果综合考虑是继发于莱姆病的HLH。莱姆病是经蜱传播而反复发作的一种螺旋体病。1975年美国东北部康涅克州莱姆镇发生本病流行，因此命名为“莱姆病”[6]。1982年美国学者Burgdorfer在蜱体内分离出螺旋体，并定名为伯氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi）。这是一种新发现的自然疫源性疾病和人畜共患病。莱姆病起病缓慢，发病前曾有去灌木丛、树林或草地游玩及工作史。少数有被蜱叮咬史，临床表现以发热、皮肤游走性红斑、神经系统、心脏和关节多个系统损害为特点。传染源为带菌的啮齿类动物、野生动物、鸟类和家畜。传播媒介为硬蜱[7]。人群普遍易感，但居住在莱姆病的流行区和新进入林区者多见。莱姆病的潜伏期3～30 d，平均1～2周，可侵犯多个系统，除皮肤病变以外，心脏、关节和神经系统均可累及，临床一般分为Ⅲ期：Ⅰ期（皮肤损害期），皮肤出现单个或多个游走性红斑，这段时间可能出现WBC增多、血小板减少并肝功能异常；Ⅱ期（感染散播期），感染后数周至数月，伯氏疏螺旋体随血流播散至全身，多伴有神经、心脏受累；Ⅲ期多发生在感染后数月至数年，主要表现在膝关节[8]。诊断中血清、脑脊液中可检测到高滴度（1∶128）的特异性IgG抗体或双份血清特异性抗体滴度有4倍或4倍以上增高，或血清IgM抗体阳性，均具有诊断价值[9]。本例患者诊断符合HLH-2004诊断标准，因此，根据临床表现：患者发病前30 d内曾有过疫区林区接触史（患者于吉林省长春市进行拉练），出现红色皮疹，皮疹不伴瘙痒，伴有关节疼痛、发热；血清中可以检测到莱姆病特异性IgM阳性，首先考虑HLH是由莱姆病所致。同时完善相关检查筛查原发病排除了原发性HLH、风湿免疫相关HLH、恶性肿瘤相关HLH，患者外院胸水培养铅黄肠球菌、血培养提示人葡萄球菌，予头孢菌素类抗生素、美罗培南、利奈唑胺、替加环素抗感染治疗后似乎有效，WBC下降到正常，但患者细胞因子风暴没有得到有效控制，因持续高热并出现休克。我院考虑HLH病情进展，早期治疗选择DEP方案治疗，明确HLH病因后需要采取针对原发病治疗，在应用DEP方案控制HLH后，应用多西环素治疗后HLH得到一个长期控制，且莱姆病特异性IgM抗体在治疗后转阴。伯氏疏螺旋体对四环素、青霉素、大环内酯类和头孢菌素均敏感，但对环丙沙星、氨基糖苷类和利福平耐药，后者不宜使用，美国传染病协会最新的指南是2006年出版的，成年人首先推荐多西环素[10-11]。因此本例患者是使用多西环素抗感染治疗。患者经过抗感染治疗后HLH亦得到有效控制，莱姆病IgM抗体转阴，长期随访患者病情稳定。

目前国内未检索到莱姆病相关HLH的报道，1993年西班牙报道了1例19岁女性患者考虑诊断莱姆病相关HLH，与本病例报道一致的是患者在野外接触史后2个月出现发热症状，患者起病时以HLH的表现为首发症状，且均是在查找病因时通过血清学抗体阳性考虑为莱姆病。与本病例报道不同的是文献报道提到患者在病情进展至ICU治疗期间发现脑脊液伯式疏螺旋体抗体阳性，该患者应用头孢曲松及糖皮质激素后病情好转[12]。

HLH如果未得到及时治疗，致死率很高，初始治疗的首要目标是通过应用免疫抑制剂或免疫调节剂和细胞毒性药物，抑制过度炎性反应，并控制淋巴细胞和组织细胞过度增殖。