血浆脂蛋白相关磷脂酶A2与冠心病预后关系的Meta分析

吴 琼，靳春荣，侯清濒，白雪琦，肖 珊

据《中国心血管病报告2018》[1]，目前我国罹患心血管疾病的人数已超过3亿人，且患病率及死亡率仍在增加，2016年统计显示每5例因疾病死亡者中就有2例死于心血管疾病，其中冠心病位居首位。近年来，众多学者认为慢性炎症反应是动脉粥样硬化的重要发病机制[2]，因此，寻找与冠心病密切相关的炎性标志物成为研究热点。血浆脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)[3]是一种新型的炎症生物标志物，有研究表明，在多变量调整后，Lp-PLA2浓度增高的冠心病病人出现心血管事件的风险显著增加，也有研究表明，在调整传统危险因素及生物标志物之后，Lp-PLA2与冠心病预后之间无明显相关性。一项包括了32项前瞻性研究且涉及79 036名参与者的荟萃分析显示，血浆Lp-PLA2的质量和活性与心血管事件风险增加相关，但其参与者并非确诊的冠心病病人，对冠心病病人的预后指导有限[4]。本研究通过荟萃分析血浆Lp-PLA2与冠心病病人预后的关系，以期对冠心病临床防治提供依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入和排除标准 纳入标准：①研究类型为前瞻性研究；②研究对象为冠心病病人，包括心绞痛、心肌梗死、急性冠脉综合征(ACS)；③结局指标为主要心血管不良事件(MACE)，包括死亡、再发心肌梗死、心力衰竭、脑卒中等；④提供风险比(HR)及95%CI或完整原始数据或可通过计算得出上述数值。

排除标准：①无法获取全文的文献；②重复发表的文献；③综述及会议摘要；④动物实验研究；⑤数据不完整的文献。

1.2 文献检索策略 检索PubMed、EMbase、Cochrane Libraty、Web of Science、万方数据库、中国知网等数据库从建库至2020年3月的文献。中文检索关键词包括：冠状动脉性心脏病、急性冠脉综合征、心肌梗死、心绞痛、心血管疾病、心肌缺血、动脉硬化、脂蛋白相关磷脂酶A2、血小板激活因子乙酰水解酶；英文检索词包括：“coronary disease、acute coronary syndrome、myocardial infarction、ST elevation myocardial infarction、STEMI、non-ST elevated myocardial infarction、NSTEMI、inferior wall myocardial infarction/anterior wall myocardial infarction、myocardial ischemia、coronary artery disease、angina、cardiovascular diseases、atherosclerosis、carotid artery diseases、plaque、atherosclerotic、lipoprotein-associated phospholipase A2(Lp-PLA2) 、PFA-AH。相互之间用关键词“and”或“or”连接，同时通过阅读所检索文献的参考文献及时补充相关文献。

1.3 文献质量评价及数据提取 通过纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)[5]从研究对象选择、组间可比性及结局测量 3 个方面对纳入 Meta 分析文献进行质量评价，NOS评分<5分不被纳入Meta分析中。纳入的研究提取数据包括：第一作者及发表时间；国家；研究对象类型及样本量；结局事件(MACE、全因死亡、心源性死亡)；随访时间；调整混杂因素最多的HR以及95%CI。

1.4 统计学处理 采用Stata16.0软件对资料进行Meta分析，通过χ2检验并结合I2定量分析确定研究间的异质性差异。若P>0.05且I2<50%认为研究间异质性可以接受，选用固定效应模型；若P<0.05且I2>50%，认为研究间异质性较大，选用随机效应模型进行分析。发表性偏倚则通过Egger′s检验判断，P>0.05时表明无明显的发表性偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献2 172篇文献，EndNote软件剔除重复文献1 590篇，进一步阅读文献标题、摘要排除58篇，剩余524篇文献进行全文阅读，最终据纳入及排除标准纳入23篇文献[6-28]。文献筛选过程见图1，纳入文献的基本特征见表1、表2。

图1 文献筛选流程图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 Lp-PLA2质量与冠心病病人再发心血管事件发生的关系 纳入的文献中有8篇[6-13]报道了Lp-PLA2质量与冠心病病人随访过程中心血管事件的风险比，对纳入的文献进行异质性检验，I2=99.9%且P<0.001，表明纳入的研究间存在着高度异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：与低 Lp-PLA2质量相比，较高 Lp-PLA2质量发生心血管事件的风险明显增加，差异有统计学意义[HR=1.25，95%CI(1.05，1.48)]。详见图2。由于纳入的研究间存在高度异质性，故进行敏感性分析。通过逐一剔除法未能找到主要异质性来源，逐个剔除研究后，对总合并效应量影响不大，可以接受，说明Meta分析结果相对稳定、可靠。将纳入文献进行发表性偏倚检验，Egger′s检验结果显示P=0.731，因此，纳入研究存在发表性偏倚的可能性较小(P>0.05)。

图2 Lp-PLA2质量与冠心病病人再发心血管事件关系的森林图

2.2.2 Lp-PLA2活性与冠心病病人随访过程中心血管事件发生的关系 纳入的文献中有11篇[12-22]报道了Lp-PLA2活性与冠心病病人随访过程中心血管事件发生的关系，对纳入的11篇研究进行异质性检验，I2=74.5%且P<0.001，表明纳入的研究间存在着明显异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：较高 Lp-PLA2活性相比较低 Lp-PLA2活性发生心血管事件的风险明显增加，差异有统计学意义[HR=1.37，95%CI(1.17，1.60)]。详见图3。由于纳入的研究间存在高度异质性，故需要进行敏感性分析。通过逐一剔除法未能找到主要异质性来源，逐个剔除研究后，对总合并效应量影响不大，可以接受，说明Meta分析结果相对稳定、可靠。将纳入文献进行发表性偏倚检验，Egger′s检验结果显示P=0.010，因此，纳入研究存在发表性偏倚的可能性较大。

图3 Lp-PLA2活性与冠心病病人再发心血管事件关系的森林图

2.2.3 Lp-PLA2质量与冠心病病人随访过程中心源性死亡的关系 纳入的文献中有3篇[8，23-24]报道了Lp-PLA2质量与冠心病病人随访过程中心源性死亡风险比，对纳入的3篇研究进行异质性检验，I2=74.8%且P=0.019，表明纳入的研究间存在着明显异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：较高Lp-PLA2质量与较低Lp-PLA2质量的冠心病病人心脏死亡风险无明显相关性，差异无统计学意义[HR=1.20，95%CI(0.77，1.86)]。详见图4。由于纳入的研究间存在高度异质性，故需要进行敏感性分析。通过逐一剔除法发现May等[24]是导致异质性升高的主要来源，在剔除该文献后，对总合并效应量影响不大，可以接受，说明Meta分析结果相对稳定、可靠。将纳入文献进行发表性偏倚检验，Egger′s检验结果显示P=0.618，因此，纳入研究存在发表性偏倚的可能性较小。

图4 Lp-PLA2质量与冠心病病人心源性死亡关系的森林图

2.2.4 Lp-PLA2活性与冠心病病人随访过程中心源性死亡的关系 纳入的文献中有4篇[19-20，23-25]报道了Lp-PLA2活性与冠心病病人随访过程中心源性死亡的关系，对纳入的4篇研究进行异质性检验，I2=82.9%且P=0.001，表明纳入的研究间存在着高度异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：较高Lp-PLA2活性相比较低Lp-PLA2活性发生心源性死亡的风险明显增加，差异有统计学意义[HR=1.35，95%CI(1.03，1.77)]。详见图5。由于纳入的研究间存在高度异质性，故需要进行敏感性分析。通过逐一剔除法未能找到导致异质性升高的主要来源，在逐一剔除文献后，对总合并效应量影响较大，说明Meta分析结果不稳定，故较高Lp-PLA2活性相比较低Lp-PLA2活性发生心源性死亡的风险是否明显增加仍应谨慎考虑。将纳入文献进行发表性偏倚检验，Egger′s检验结果显示P=0.026，因此，纳入的研究存在发表性偏倚的可能性较大。

图5 Lp-PLA2活性与冠心病病人心源性死亡关系的森林图

2.2.5 Lp-PLA2质量与冠心病病人随访过程中全因死亡的关系 纳入的文献中有3篇[12，26-27]报道了Lp-PLA2质量与冠心病病人随访过程中全因死亡的风险比，对纳入的3篇研究进行异质性检验，I2=85.1%且P=0.001，表明纳入的研究间存在着高度异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：较高Lp-PLA2质量与较低Lp-PLA2质量的冠心病病人全因死亡风险无明显相关性，观察组与对照组之间的差异无统计学意义[HR=2.03，95%CI(0.81，5.07)]。详见图6。由于纳入的研究间存在高度异质性，故需要进行敏感性分析。通过逐一剔除法未能找到导致异质性升高的主要来源，在逐一剔除文献后，对总合并效应量影响较小，说明Meta分析结果相对稳定、可靠。将纳入文献进行发表性偏倚检验，Egger′s检验结果显示P=0.189，因此，纳入的研究存在发表性偏倚的可能性较小。

图6 Lp-PLA2质量与冠心病病人全因死亡关系的森林图

2.2.6 Lp-PLA2活性与冠心病病人随访过程中全因死亡的关系 纳入的文献中有6篇[12，14，19-20，25，28]报道了Lp-PLA2活性与冠心病病人随访过程中全因死亡风险比，对纳入的6篇研究进行异质性检验，I2=63.4%且P=0.018，表明纳入的研究间存在着明显异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：较高Lp-PLA2活性与较低Lp-PLA2活性的冠心病病人全因死亡风险无明显相关性[HR=1.22，95%CI(1.00，1.48)]。详见图7。由于纳入的研究间存在高度异质性，故需要进行敏感性分析。通过逐一剔除法未能找到导致异质性升高的主要来源，在逐一剔除文献后，对总合并效应量影响较大，说明Meta分析结果不稳定。将纳入文献进行发表性偏倚检验，Egger′s检验结果显示P=0.429，因此，纳入的研究存在发表性偏倚的可能性较小。

图7 Lp-PLA2活性与冠心病病人全因死亡关系的森林图

3 讨 论

最近一项研究表明在众多新兴的冠心病生物标志物中，Lp-PLA2在多个水平参与炎症过程，诱发动脉粥样硬化[29]。同时有研究表明与其他炎症相关的生物标志物相比，Lp-PLA2不是一种急性期的反应物质，因此，不受全身炎症过程的影响，具有相当大的稳定性和良好的重复性，这使其具有更高的敏感性[30]。

本Meta结果显示：在调整了相关危险因素后，较高的Lp-PLA2质量和活性增加了冠心病病人再发心血管事件的风险，这也与之前的一项荟萃分析结果[31]一致，但一项关于Lp-PLA2特异性抑制剂的临床Ⅲ期研究显示抑制剂虽降低了其活性，但不良心血管事件

发生风险较安慰剂相比差异无统计学意义[32]。血浆Lp-PLA2与冠心病病人死亡风险之间的关系仍存在争议，但May等[24]研究表明Lp-PLA2水平高于310 ng/mL可预测冠心病死亡风险增加，这种死亡风险可能与Lp-PLA2水平相关。

本研究存在一定的局限性：首先，纳入文献存在发表偏倚；其次，纳入的文献中Lp-PLA2质量和活性升高的标准并没有统一标准，多因素调整未达到完全一致性，也可能对研究结果产生影响。

综上所述，Lp-PLA2的质量和活性可以预测冠心病病人再发心血管事件，但预测节点仍需进一步研究来拟定。