益气活血利水法联合西医治疗肝硬化腹水患者的Meta分析*

任小瑞 曾佳昕 李浩然 李 慧 王思斯 张恩欣，3△

1.广州中医药大学第一临床医学院 (广东 广州， 510405) 2.广州中医药大学第一附属医院 3.广州中医药大学深圳医院

腹水是肝硬化失代偿期最常见的严重并发症之一，也是病情进展的重要标志。患者出现腹水后，1年病死率约15%，5年病死率可高达44%～85%[1]，往往伴随着乏力、腹胀、纳差等不适，有继发腹膜炎风险。因此，改善肝硬化患者临床症状，提高生活质量，延长生存期一直是临床工作中亟待解决的问题。目前西医的治疗手段主要包括限盐限水、控制原发病、腹腔穿刺引流、补输白蛋白、利尿等内科保守治疗，严重时需行经颈静脉肝内门体静脉分流术 (TIPS)、肝移植、腹水浓缩回输或肾脏替代治疗以及腹腔α-引流泵或腹腔静脉Denver分流术等外科治疗[2]。这些治疗手段初期效果较明显，但医疗费用高昂，后期效果有限，且容易复发，而中医药在肝硬化治疗上取得的疗效越来越受到大众的认可。

肝硬化腹水在中医学上归属于“鼓胀”范畴，以腹胀大、皮色苍黄、脉络暴露为特征[3]，是中医“风劳臌膈”四种疑难杂症之一，其病理因素包含气、血、水、虫等[4]，病位在肝，与脾肾密切相关。中医理论认为肝脏具有“藏血，主疏泄，克脾土”的生理特点，对维持人体气血调和具有至关重要的作用。张仲景在《金匮要略》中有言“血不利则为水”，将血瘀与水湿紧密联系起来，并由此衍生出活血利水法治疗水湿痰饮一类疾患。然历代医家都比较重视健脾益气法、温阳法等治法在肝硬化腹水治疗中的运用，对活血利水法的临床实践虽有报道，但尚无归纳整理和大样本、多中心的研究。本研究采用Cochrance系统评价方法，对益气活血行水法联合西医治疗肝硬化腹水的相关临床对照试验进行系统评价和分析，旨在为临床决策提供更加可靠的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 文献类型 以益气活血利水法联合西医治疗肝硬化腹水的临床随机对照试验(RCT)，文献限于中、英文，盲法不限。

1.1.2 研究对象 入选的所有病例均符合肝硬化腹水诊断标准，具体西医诊断参照《肝硬化腹水及其相关并发症处理的指南》[2]，中医诊断参照《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》[5]，文献中描述了总有效率、肝功能、腹水消退时间、中医证候、不良反应任一方面的数据。

1.1.3 干预措施 对照组患者均以西医内科治疗为基础进行治疗，试验组患者在对照组治疗的基础上以益气活血利水为法遣方用药，其余治疗以对症支持治疗为主。

1.1.4 结局指标 ①总有效率: 显效：临床症状明显改善，腹水消失或明显减轻，肝功能恢复正常；有效：临床症状好转、腹水状况减轻及肝功能异常指标下降50%；无效：达不到上述标准，临床症状和体征无改善或加重，肝功能异常指标较治疗前改善不及50%或反而加重，病情恶化。总有效率=(显效+有效)总例数×100%；②肝功能指标，主要包括谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)；③腹水消退时间；④中医证候改善情况；⑤半年腹水复发率；⑥不良反应。

1.2 排除标准 研究涉及以下任一项即可排除: ①研究对象合并有肝癌、肝性脑病、上消化道出血、肝肾综合征、腹膜炎等严重的并发症；②非肝硬化腹水，如恶性肿瘤腹水、肝衰竭腹水、心源性腹水等；③无法提取数据、数据不全或数据明显有误的文献；④理论探讨、综述、个案报道、基础实验、动物实验、仅有摘要的会议论文等非临床研究；⑤重复发表的研究结果；⑥疗效评价标准不符合要求的研究；⑦联合了除益气活血利水法和常规西医治疗之外的治疗手段，如针灸、穴位贴敷、理疗等。

1.3 文献来源及检索策略 计算机检索中英文数据库：中国知网(CNKI)、中国科技期刊数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang Data)、中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、PubMed、CochraneLibrary、Embase、Web of Science等，查找有关益气活血利水法联合西医治疗肝硬化腹水的RCT，检索时间均为建库至2019年8月31日。中文检索策略：肝硬化AND腹水AND(益气活血利水OR 益气化瘀利水OR补气活血利水OR补气化瘀利水)，采用主题词检索；英文检索策略：Cirrhosis AND ascites AND(yiqi huoxue lishui OR yiqi huayu lishui)，采用主题词加自由词检索。

1.4 资料提取 由2名科研人员独立进行资料提取，根据预先制定的标准，进行文献筛选、资料提取及文献质量评价。首先初筛，去除重复的文献，阅读所获得文献的标题和摘要，排除非临床研究；然后复筛，详细阅读较为符合纳入标准的文献全文，文献纳入过程中如遇分歧则通过讨论决定是否纳入。资料提取表以Excel文件保存，提取的主要内容包括：研究文献的基本信息、方法学特征、诊断标准、疗效判定标准、干预措施、病程、疗程、人口学基线、结局指标等。

1.5 纳入文献的方法质量学评价 纳入文献的方法学质量评价，应用Cochrane评价手册(Version5.3)中的风险偏倚评估工具对纳入文献的质量进行评估，具体包括7个条目：随机序列生成；分配隐藏；对患者、试验人员实施盲法；对结局评估者实施盲法；结果数据不完整；选择性报告；其他偏倚(如研究有与特殊研究设计有关的潜在偏倚、声明有造假行为等)。评估结束后对文献做出偏倚风险低、高、不确定的判断。

1.6 统计学方法 采用Cochrane协作网RveMan5.3软件进行统计学分析。二分类结局指标的效应值采用比值比(OR)表示；对于测量单位相同、均数相差不大的连续性变量采用加权均数差(MD)表示，两种结局指标的合成结果均以效应值及其95%可信区间(CI)表示。根据研究的受试者、干预措施和结局的变异程度来判断临床异质性，研究设计中的多样性和偏倚风险来判断方法学异质性，不同研究中所评估的干预效应中的多样性来判断统计学异质性。各研究结果的异质性采用CochraneQ检验，用I2表示其大小，若P≥0.1，I2≤50%则表示同质性好，可用固定效应模型(FE)；若P<0.1，I2>50%则表示异质性大，可用随机效应模型(RE)。若研究不符合Meta分析的要求，则进行描述性分析。采用绘制漏斗图以判断纳入研究是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 筛选文献的检索结果 按照流程图检索出相关文献共299篇，经过逐层筛选后，最终纳入分析的文献有21篇，全部为中文文献，见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价 纳入的全部研究均指出为随机分配，其中4项采用随机数字表法[12, 22, 23, 26]，一项采用抛硬币法[19]，一项采用入院时间随机[15]，偏倚评价为高风险，其他均未报告随机化的具体实施方案。所有研究均未报告盲法的实施、随机分配方案的隐藏情况，21个研究全部报告预先预定的指标，不存在选择性报告结果的情况，纳入研究的偏倚风险评估情况见图1、2。

图1 纳入研究偏倚风险图

2.3 总疗效的Meta分析 纳入的21项研究均报道了试验的总疗效，各研究间同质性较好(P=1，I2=0%)，依据Cochrane手册行敏感性分析未发现不稳定性研究，采用固定效应模型分析。Meta分析结果提示益气活血利水法联合西医治疗肝硬化腹水的疗效明显高于单纯西医治疗，差异具有统计学意义(OR=4.14，95%CI(3.27，5.23)，P<0.001)，见图3。共纳入的21个研究[6-26]，其文献发表时间为2006年至2017年，共纳入2 298例患者，试验组1 172例，对照组1 126例，最大样本量为542，最小为60，纳入研究的基本特征见表1。漏斗图基本呈对称分布，未提示有明显发表性偏倚，见图4。

图2 纳入研究偏倚风险图总结

图3 两组患者临床总有效率的Meta分析

图4 两组患者临床总有效率比较漏斗图

2.4 腹水消退时间的Meta分析 所纳入的21项研究中，有5项报告了腹水消退时间[6, 8, 11-13]，试验组466例，对照组434例。经异质性检验，各组异质性较小(P=0.46，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示益气活血利水法联合西医治疗肝硬化腹水消退时间短于单纯西医治疗，该结果差异有统计学意义[MD=-5.87，95% CI(-6.42，5.32)，P<0.001]，见图5。

图5 两组患者腹水消退时间的Meta分析

2.5 半年腹水复发情况的Meta分析 纳入的研究中共有3项研究报告了半年腹水复发情况[9, 10, 12]，共288例患者，试验组150例，对照组138例，各研究间统计学异质性较小(P=0.62，I2=0%)，采用固定效应模型进行分析，结果OR=0.41，95%CI(0.23，0.71)，P=0.002，提示试验组半年腹水复发率低于对照组，差异有统计学意义，见图6。

图6 两组患者半年腹水复发情况的Meta分析

2.6 两组患者肝功能的Meta分析 9项研究报告了治疗前后ALT变化情况[7,8,11,14-16,18,22,25]，经异质性检验提示各项研究异质性较大，经初步敏感性分析，发现1项研究不稳定[7]，故将其剔除，剩余8项研究结果同质性较好(P=0.32，I2=14%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示两组差异具有统计学意义(MD=17.44，95%CI(14.32，20.56)，P<0.001)，即试验组改善肝硬化腹水患者的ALT明显优于对照组。

8项研究报道了治疗前后AST变化情况[7,8,11,14,15,18,22,25]，经异质性检验提示各项研究异质性较大，经敏感性分析，发现1项研究不稳定[7]，故将其剔除，剩余7项研究结果同质性较好(P=0.86，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析，结果提示两组差异具有统计学意义(MD=17.44，95%CI(14.32，20.56)，P<0.001)，说明与对照组比较，试验组对肝硬化腹水患者AST的改善优于对照组。

12项研究报道了治疗前后TBil变化情况[7,8,11-16,18,20,22,25]，各组异质性较大(P<0.001，I2=91%)，敏感性分析未发现不稳定项，采用随机效应模型进行Meta分析，结果提示两组差异具有统计学意义(MD=7.70，95%CI(5.03，10.37)，P<0.001)，即试验组改善肝硬化腹水患者的TBil明显优于对照组。

12项研究报道了治疗前后Alb变化情况[7, 8, 11-16, 18, 20, 22, 25]，组间异质性尚可接受(P=0.05，I2=43%)，敏感性分析未发现不稳定项，采用随机效应模型进行Meta分析，结果提示两组差异具有统计学意义(MD=3.64，95%CI(2.95，4.33)，P<0.001)，说明试验组改善肝硬化腹水患者的Alb明显优于对照组。

2.7 中医证候积分 有3项研究对治疗前后的中医证候积分做了报告[15,18,25]，结果均显示试验组中医证候改善情况优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，因3项研究评价标准不一致，无法进行合并分析。

2.8 不良反应 有3项研究报告了治疗后发生的不良反应[24-26]，主要包括胃肠道不适、皮疹、头痛、乏力，对照组共出现13例，试验组共出现16例，差异无统计学意义(P>0.05)，提示在常规西医治疗基础上加用益气活血利水法中药治疗可能存在较小不良反应。

3 讨论

肝硬化腹水相当于中医学的“鼓胀”，其病因比较复杂，明代李中梓在《医宗必读·水肿胀满》言：“蛊胀者，中实有物，腹形充大，非虫即血也。”清代喻嘉言《医门法律·胀病论》指出：“胀病亦不外水裹、气结、血凝”，李梃《医门法律·鼓胀》曰：“凡胀初起是气，久则成水”，可见鼓胀的病理因素可分为气、血、水、虫等[27]。鼓胀病位在肝脾，久则及肾，疾病初期因肝主疏泄、司藏血，肝病则疏泄不行，气滞血瘀，发为肝积，即肝硬化；中期肝病乘脾，脾主运化，是生痰化湿之源，脾气虚则运化失健，水湿内聚，阻滞气血运行，并与瘀血互结，内停腹中，生为鼓胀，正如唐容川在 《血证论》中说：“瘀血化水，亦发水肿，是血病兼水也”；后期病延日久，累及于肾，肾气不足，开阖不利，水湿不化，瘀水互结则胀满愈甚，病势缠绵，出现全身水肿、少尿等症状，即现代的肝肾综合征。该病总属本虚标实，本虚乃脾肾气虚，标实乃瘀水互结[28]，《金匮要略·水气病篇》提出的“血不利则为水”经典理论几乎贯穿疾病全过程，《血证论》中说：“但去瘀血，则痰水自消。”故在治疗鼓胀的全过程中应始终重视活血利水之法的运用，注重活血而不伤正，养血而不留瘀[29]。

该研究采用Meta分析的方法，对纳入的21篇关于以益气活血行水法联合西医治疗肝硬化腹水的文献进行系统性评价，所有纳入的研究均自拟益气活血行水方，主要包括黄芪、党参、白术、茯苓健脾益气，泽泻、大腹皮、车前子渗湿利水，益母草、赤芍、大黄、丹参、桃仁、鸡血藤活血化瘀等，结果显示中药益气活血利水法联合西医能明显提高对肝硬化腹水的治疗疗效，改善患者肝功能，减少复发，且不会增加不良反应，差异有统计学意义。但不排除涉及该结局指标的样本量过少引起的假阴性，需大样本、多中心的随机试验进一步证实。

本研究的不足与展望：①纳入的文献对随机化大多提出“随机”二字，但未详细报告实现随机化的具体实施方法，随机化的实施证据欠充分，RCT质量参差不齐，导致纳入文献的方法学质量偏低，一定程度上降低了本研究的论证力度；未分配隐藏方案及盲法，存在选择、实施以及测量偏倚的风险，且患者病情、病程轻重不一，轻度、中度、 重度的治疗方案相差较大，这些都可能导致偏倚。②纳入的大部分研究对患者的结局转归和不良反应等的报告不够充分，其安全性评价有待进一步提高。③在效应指标方面，因各个研究纳入的基线有一定差距，在结果比较时需要推算，导致统计学的异质性。④缺乏样本量的估算，纳入的样本量不足，降低试验结果的精确度。