中草药相关肝损伤研究进展*

马利节 孔晓妮 高月求

上海中医药大学附属曙光医院临床免疫研究所(上海市中医临床重点实验室，上海中医药大学附属曙光医院肝病科) ( 上海， 201203)

药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药物、保健品、膳食补充剂及其代谢产物以及辅料等所诱发的肝损伤[1]。其中，传统中药、天然药物及其相关制剂引发的肝损伤统属于中草药相关肝损伤(HILI)范畴[2]。近年来，随着中医药在全球的普及、药品不良反应监测体系的完善，HILI受到广泛关注。回顾性研究表明中国大陆DILI年发病率约为23.80/100 000，且HILI约占DILI的26.81%[3]。

HILI病机复杂，目前尚未完全阐明。中草药本身的肝毒性是HILI发生的最直接因素。中草药的品种混淆[4]，外源性有害物质污染，加工炮制、配伍不当[5,6]，给药方式及疗程有误，中西药不合理联用[7]等均可致HILI[8]。此外，HILI亦与患者的个体差异及基础疾病相关[9]。研究表明，HILI与DILI发病机制相同，包括药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性[2]。某些中草药所致的肝损伤可同时存在直接肝毒性及特异质性肝毒性两方面。

1 直接肝毒性

药物的直接肝毒性即固有型肝损伤，是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，通常可预测，并呈剂量依赖性[1，10]。按照毒性物质，直接肝毒性中药可以分为苷类、萜类、生物碱类、毒蛋白类、其他毒性成分等。

1.1 苷类 根据苷元的化学结构和药理性质，苷类可分为氰苷类、强心苷类和皂苷类。氰苷类和强心苷类相关肝损伤报道较少,而皂苷类相关肝损伤报道日益增多[11]。黄药子、重楼、何首乌、商陆、芫花、鸦胆子、地榆、合欢皮、苍术、栀子、柴胡、三七、金粟兰、夹竹桃等药物的肝毒性可能与其皂苷成分相关[12]。其中，重楼、黄药子、柴胡和三七皂苷类相关肝损伤报道较多。根据化学结构分类, 重楼和黄药子为甾体皂苷类, 柴胡和三七则属于三萜皂苷类。

重楼引起的肝毒性主要表现为脂肪肝、氧化损伤、代谢改变和线粒体功能障碍等多种毒性作用[13]。黄药子皂苷肝毒性与线粒体损伤相关：黄药子皂苷可破坏肝细胞膜Ca2+-Mg2+-ATP、Na+-K+-ATP酶活性，降低Ca2+泵、Na+泵功能，引发线粒体损伤或氧化损伤[14]。柴胡皂苷可通过活化CYP450酶系CYP2E1亚型，导致内源性物质代谢紊乱，降低超氧化物歧化酶(SOD)活性，增加乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)浓度，从而对细胞膜造成氧化损伤[15-17]。此外，三七总皂苷通过诱导CYP450酶系CYP1A2、CYP3A4 和CYP2C9的表达，与其他药物发生相互作用，最终导致肝损伤[18,19]。

1.2 萜类 萜类为所有异戊二烯聚合物及其衍生物的统称，引起肝毒性的萜类成分主要包括挥发油、二萜与三萜。黄药子、雷公藤、川楝子、草乌头、鸦胆子、艾叶、苦楝子、薄荷、大戟、决明子、贯众、马桑叶等药物的肝毒性可能与其所含的萜类有关。

薄荷油中的胡薄荷酮成分为单萜类化合物，可能导致直接肝毒性。胡薄荷酮具有左旋、右旋两种异构体，其中右旋胡薄荷酮在体内主要经CYP1A2代谢生成薄荷呋喃,通过与某些蛋白共价结合，并过量消耗谷胱甘肽,进而导致直接肝毒性[20]。胡薄荷酮还可在肝脏氧化为其他物质,参与肝损伤过程[21]。雷公藤甲素为松香烷型二萜类化合物[22]，主要通过诱导细胞凋亡和自噬引发肝损伤，具体机制可能与其抑制细胞膜ATP酶活性、促进氧化应激反应及细胞凋亡因子释放有关[23]。川楝素是四环三萜化合物，也是川楝、苦楝的主要药效成分[24]，毒理学研究发现川楝素具有明显的肝脏毒性，并呈时间、剂量依赖性，其致毒机制与川楝素代谢活化后形成的3-取代的烯二醛中间体有关[25]。

1.3 生物碱类 吡咯里西啶类生物碱(PAs)为双环氨基醇类衍生物，通常由千里光次碱和千里光酸两部分组成[26]，包括饱和型和不饱和型。其中，不饱和型PAs具有明显肝毒性[27]，主要引起静脉闭塞性疾病(VOD)/肝窦阻塞综合征(HSOS)[28]。PAs主要集中在菊科的菊三七属。近年来，误服菊三七所致HSOS临床报道日益增多，然而PAs相关HSOS的形成机制尚未完全阐明。

不饱和型PAs在CYP450酶CYP3A的氧化脱氢作用下，形成脱氢吡咯烷生物碱(DHPAs)，与蛋白质形成吡咯-蛋白质加合物(PPAs)，损伤肝窦内皮细胞，从而引发HSOS。此外，PAs亦通过上调基质金属蛋白酶(MMPs)[29]、减少还原性谷胱甘肽(GSH)[30]、激活毒性代谢[31]、损伤细胞器[32]以及降解Bcl-xL[33]等途径引发肝损伤。

1.4 毒蛋白及其他类 含毒蛋白成分的中药有苍耳子、巴豆、天花粉、蜈蚣、乌头、五倍子、石榴皮等[34]。苍耳子是临床上引起直接肝毒性的主要毒蛋白类中药，其苍耳子油成分通过破坏内源性自由基清除系统，诱发脂质过氧化，进而导致肝细胞损伤[9，35，36]。同时，针对免疫相关基础疾病患者，苍耳子不会引发特异性肝损伤[37]。

虎杖、诃子、五倍子、石榴皮等药物的肝毒性可能与其所含的鞣质类成分有关[38]，鞣质类成分可直接诱导肝损伤,引起肝小叶中央坏死, 长期大量应用可引起脂肪肝、肝硬化等病变。

夏枯草、芦荟、决明子等药物的肝毒性可能与其所含的大黄素型蒽醌类成分相关[39]，具体机制涉及胆盐输出泵的抑制(BSEP)[40]、Fas蛋白表达的上调[41]、细胞周期调节因子的改变[42]及线粒体呼吸链复合物的下调等[43]。

2 特异质性肝毒性

药物的特异质性肝毒性目前尚无明确定义[44]，包括免疫特异质及遗传特异质肝毒性[1]，通常不可预测，与用药剂量、疗程无关，且个体差异显著、临床表现多样，并具有再激发可能[45]。天然免疫及获得性免疫均可介导免疫特异质肝毒性[46]。特异质性HILI多由获得性免疫介导形成，即指中药或其代谢产物与肝脏特异质蛋白结合形成免疫复合物，进而引起机体获得性免疫应答，导致肝细胞损伤，常可伴肝外组织器官受损[47]。近年来，何首乌、白鲜皮所致免疫特异性肝损伤临床报道较多。

针对特异质性HILI，多数学者认同免疫应激“三因致毒”假说, 为特异质性HILI的客观辨识提供了理论依据[44,48]。如何首乌免疫特异质性肝毒性“三因致毒”的机制为：当机体处于免疫炎症状态时，何首乌中的反式二苯乙烯苷进一步增强机体免疫应激反应，从而增强顺式二苯乙烯苷对PPAR-γ通路的抑制作用，最终导致肝细胞损伤[49]。白鲜皮特异质性肝毒性亦符合“三因致毒”假说，然具体机制尚未阐明，仅有研究发现在免疫应激状态下, 白鲜皮可致特异质肝损伤[50]。

3 结语

目前，中药安全性受到了广泛关注，HILI的发生严重限制了中药的临床应用及现代化、国际化发展。然而，以中药为整体，与西药的某一类药物如抗肿瘤、抗结核药物等进行比较，从而得出HILI占DILI首位的结论有失偏颇。近年来，随着化学分析方法的进步，肝损伤相关中草药代谢动力学研究的深入，HILI相关毒理作用亦逐渐明晰。因此，建立全面成熟的中药肝损害监测体系，合理应用中药，做到减毒控毒是中药现代化发展的重大目标。同时，2016年发布的《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》，对肝损伤相关药物进行了三级分类：①按类别将肝损伤相关药物分为中草药、化学药和生物制剂；②按功效将中草药分为清热、补益类等，化学药分为抗肿瘤、抗结核类等；③按具体品种对比中草药和化学药，以避免因分类不合理导致HILI占DILI比例统计不准确。