热敏感相关癫痫的早期识别与诊断

徐瑜欣 综述 钟建民 审校

（江西省儿童医院神经内科，江西南昌 330006）

［中国当代儿科杂志，2021，23（7）：749-754］

热敏感相关癫痫是指一些癫痫以热性惊厥（febrile seizures，FS）起病，具有“热敏感”的特点，早期难以与FS鉴别，需要到一定年龄后表现出相应特征才能诊断。热敏感相关癫痫主要包括遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（genetic epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+）、Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）、PCDH19基因相关癫痫等［1-2］。本文旨在总结热敏感相关癫痫的早期临床特点（表1），以期为临床医师早期识别热敏感相关癫痫提供一定依据，从而达到早期识别、早期诊断，有助于临床治疗，改善长期预后。

表1 GEFS+、DS、PCDH19基因相关癫痫的临床特征

1 GEFS+

GEFS+是一种以家族为整体进行诊断的癫痫综合征，1997年在一个澳大利亚家系中被首次报道［3］，最初被称为全面性癫痫伴热性惊厥附加症（generalized epilepsy with febrileseizuresplus），随后的研究发现该疾病家系中可出现局灶性癫痫的患儿。因此，Scheffer等［4］建议将“全面性”（generalized）改为“遗传性”（genetic）。GEFS+在2001年被国际抗癫痫联盟定义为一种新的癫痫综合征［5］，但目前尚无GEFS+发病率的流行病学调查，因为GEFS+通常在大家系中被诊断，而那些累及个体较少的家系常被漏诊。

既往研究认为GEFS+为常染色体显性遗传性疾病，外显率为62%～76%，但近年来的研究发现在较小的家系和散发病例中，GEFS+可呈多基因遗传或新生突变，还有两个近亲家系符合常染色体隐性遗传［6-7］，因此其遗传方式极其复杂。目前分子遗传学研究认为，20%～30%的GEFS+家系能找到致病基因，仍有70%～80%的家系无法找到相应致病 基 因［6，8］，GEFS+的 主 效 基 因 包 括SCN1A、SCN2A、SCN1B、SCN9A、GABRG2、STX1B，易感基因包括GABRD、CACNA1H和HCN2719_721 del PPP［7，9-10］。SCN1A是继SCN1B后第2个被发现与GEFS+相关的基因，也是最常见的致病基因，约19%的家系与SCN1A基因突变有关［6］。GEFS+家系中的SCN1A突变多为错义突变，且突变位于钠离子通道蛋白核心区（S4～S6）以外［7-8］，王波等［11］研究发现SCN1A的rs3812718位点多态性与GEFS+易感性及FS/热性惊厥附加症（febrile seizuresplus，FS+）的临床表型相关。SCN1B是最早被证实与GEFS+相关的基因，约8%的家系存在SCN1B突变［6］，该基因突变的FS/FS+患儿的FS起病高峰为24月龄，略晚于普通人群（18月龄）［7］。Myers等［12］研究表明SCN1B突变可能会增加GEFS+患儿的癫痫猝死风险。GABRG2基因在GEFS+家系中的突变率约9%［6］，突变类型主要有无义、错义、剪切突变等，无义突变的患儿多为严重表型，而错义突变的患儿表型相对较轻。SCN2A为SCN1A的同源基因，其突变多与FS表型相关［10，13］。目前，国内外文献还显示SCN9A、STX1B等基因突变也与GEFS+有关，但在GEFS+家系中的筛查阳性率均＜5%［14］。

GEFS+不仅存在基因异质性，而且在同一家系同一遗传基因中也存在较大的表型差异。FS是GEFS+表型谱中最常见的临床表型，占家系患儿成员的41%，起病中位年龄为12～24月龄［6］。第二常见的表型是FS+，占27%，是一种轻型的遗传性癫痫，存在以下几种不同表现形式：（1）最常见的是FS持续至6岁以后；（2）在3月龄至6岁期间既有FS又有无热全面强直-阵挛发作（afebrile generalized tonic-clonic seizures，AGTCS）；（3）FS缓解数年后出现AGTCS，期间有无惊厥发作期；（4）FS起病年龄小于3月龄或大于6岁［6］。其他少见的表型还包括FS/FS+伴其他全面性发作，如FS/FS+伴失神发作、FS/FS+伴肌阵挛发作、FS/FS+伴失张力发作，共占5%［6］。不同于典型的失神发作，GEFS+家系中的失神患儿通常是1年发作数次，而不是每天发作多次［6，8］。除全面性癫痫外，约9%的GEFS+家系中可见局灶性癫痫患儿，如额叶癫痫和颞叶癫痫，其中包括伴海马硬化的内侧颞叶癫痫。还有3%的GEFS+家系中有仅表现为AGTCS的患儿，而无FS史，起病中位年龄为4岁［6］。GEFS+患儿的脑电图（electroencephalogram，EEG）改变主要取决于个体的临床表型，FS的EEG通常是正常，FS+可以是正常或广泛性不规则的棘慢波。头颅影像学检查通常是正常，但一些局灶性癫痫患儿也可出现海马硬化［15］。

GEFS+并非为个体诊断名称，是一个以家系为整体进行诊断的家族性癫痫综合征。其诊断标准一直在不断更新之中，最新GEFS+诊断标准分为两种情况：（1）家族中有FS+个体时，需要≥2位成员符合GEFS+表型谱，且其中至少有1位为FS+表型；（2）家族中没有FS+个体时，则需要≥3位成员符合GEFS+表型谱［6］。GEFS+患儿的治疗取决于其临床表型，对于仅有FS/FS+表型的患儿，应注重随访观察和家属的健康教育，必要时可予地西泮、左乙拉西坦、丙戊酸钠等抗癫痫药物治疗。FS/FS+伴其他全面性或局灶性癫痫的药物选择，则和其他癫痫一样根据发作类型选择治疗药物［15］。GEFS+家系中的患儿总体呈良性经过，智力运动发育正常，大多数在儿童后期或25岁前不再发作，但表型为DS或肌阵挛站立不能性癫痫的患儿，则预后不良［15］。

因此，对于有FS+或癫痫家族史的FS患儿，需要对病史和家族史进行详细询问和记录分析。当家系中有成员表现为FS+或FS/FS+伴其他发作类型时，应考虑GEFS+诊断的可能。

2 DS

DS既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫是婴儿期起病的难治性癫痫性脑病，以难治性癫痫、认知障碍和运动障碍为主要特征。文献报道的发病率为1∶15 700～1∶40 900，无明显性别差异［16］。

目前已报道的DS相关致病基因包括SCN1A、GABRA1、STXBP1、CHD2、SCN1B、SCN2A等，其中SCN1A突变占80%［17］，且90%为新发突变，10%为遗传性突变，SCN1A编码Ⅰ型钠通道（Nav1.1）α亚基，研究发现该基因的表达随着年龄增长而增加［17］，故DS患儿常在婴儿期出现惊厥，并随着年龄增长癫痫发作增多。DS患儿的SCN1A突变多位于核心区域（S4～S6），以无义突变和移码突变多见，常常导致蛋白功能丧失［17］。田小娟等［18］研究发现携带SCN1A错义突变者、遗传性突变者发作控制相对较好。

DS患儿的临床表现可分为3个阶段［19-20］：（1）发作起始期：患儿在1岁以内常以FS起病，起病高峰年龄4～8个月，多具有长时间的全面性或半侧阵挛发作、强直-阵挛发作、1次热程中反复发作、易发生热性惊厥持续状态的特征，约94%的患儿至少有1次因长时间的癫痫发作而住院治疗［21-22］。热敏感性是DS患儿的重要特点，低热、接种疫苗、热水浴均可诱发发作［18］。患儿起病前语言、运动发育正常，但也有报道提出起病早期可出现一些轻微的异常，主要影响视觉和运动协调［23］。此期头颅磁共振成像检查正常，76%的患儿EEG无异常［24］。（2）恶化期：此期通常在1～5岁之间，患儿逐渐出现多种癫痫发作形式，且发作更加频繁，以肌阵挛发作、不典型失神发作、局灶性发作、全面强直-阵挛发作最常见，失张力发作少见［22］。＞50%的患儿在此阶段出现癫痫持续状态（status epilepticus，SE），多在6～18月龄［21］。DS患儿在1岁以后逐渐出现进行性精神运动发育落后或倒退，尤其是语言发育迟缓，可伴运动障碍、孤独症谱系障碍、行为异常和步态异常［24］。同时，发作间期EEG的背景活动逐渐恶化，清醒期出现双侧中央、顶区为主的5～7 Hz的θ节律长程发放。虽然1～2岁间发作频繁且难以控制，但仅有50%的患儿出现痫样放电，这种早期脑电-临床表现分离现象是考虑DS的线索之一［24］。3岁以后，90%以上的患儿会出现EEG背景异常或痫样放电，以广泛性棘慢复合波、多棘慢复合波为主，也可出现局灶性或多灶性放电［24-25］。（3）稳定期：该阶段的早期（一般＜10岁），癫痫发作的频率和严重程度逐渐降低，患儿的热敏感性仍然存在，但灵敏度降低，最常见的发作类型为全面强直-阵挛发作，且主要发生在睡眠期［22，26］，肌阵挛发作、非典型失神发作和伴意识改变的局灶性发作较少见。随着其他癫痫共患病的恶化（如发育迟缓、异常步态和共济失调），认知障碍和语言障碍变得越来越明显［19，27］。

DS是一种临床诊断性疾病，多在2～4岁出现典型临床表现时才被诊断。然而，早期诊断和治疗，可能改善长期预后，减轻认知、运动和行为损伤的严重程度。Cetica等［28］发现SCN1A突变患儿中，起病年龄为0～6月龄者发展成DS的风险为85%，6～12月龄者占51%，＞12月龄则为0%，且起病年龄6月龄作为DS预测指标的灵敏度为83.3%，特异度为76.6%。该研究显示相比剪切位点突变和错义突变，SCN1A发生截短突变的患儿更易发展为DS（40%vs 13%）［28］，但截短突变作为DS预测指标的灵敏度为80.85%，特异度仅有48.61%。Xu等［29］总结了138例DS患儿的临床特征，并提出在1岁前出现发热诱发发作的患儿中，具备≥2条复杂性FS特点者，应考虑DS诊断的可能。Hattori等［30］制定了一个DS风险评分筛查表：FS起病年龄≤7个月（2分）；1岁内惊厥总次数≥5次（3分）；偏侧惊厥（3分）；局灶性发作（1分）；肌阵挛发作（1分）；热水浴诱发发作（2分），总分≥6分是预测DS的高危临界值，其灵敏度和特异度分别为98%、94%。北美共识小组［16］推荐当患儿在1岁以内出现≥2次长程发作（＞15 min）的FS，其中至少有1次表现为局灶性发作，而头颅磁共振检查正常，发育正常时，需警惕DS的可能，并建议进行SCN1A突变筛查。de Lange等［31］研究提示首次无热惊厥的年龄是预测DS的一个可靠指标，首次无热惊厥发生在24月龄前的SCN1A突变患儿，约96%最终发展为DS，而24月龄后发生首次无热惊厥的患儿仅有20%发展为DS。

所以，具有起病年龄在6月龄以内、1岁前发生≥2次长程发作的FS（＞15 min）、表现为局灶性发作或SE的FS患儿，或24月龄前出现无热惊厥的FS患儿，需警惕DS可能，并完善基因筛查进行早期预测，对此类患儿进行密切随访观察，出现相应临床表现时及时干预，以改善长期预后。

3 PCDH19基因相关癫痫

PCDH19基因位于Xq22.1，编码的蛋白介导同型细胞间的结合，其主要在中枢神经系统表达［32-33］。PCDH19突变大多数发生在第1外显子，突变类型包括错义突变、无义突变、碱基缺失或插入突变、剪切位点突变，部分外显子甚至整个基因的缺失或重复，其中50%以上为错义突变［32，34］。虽然PCDH19突变2008年首次被Dibbens等［35］以限于女性的癫痫伴智力低下的家系报道，但约50%的患儿为新发突变［36-37］。PCDH19基因相关癫痫具有特殊的X连锁遗传方式，表现为女性杂合子或男性嵌合体发病，而男性半合子不发病。目前有多种假说，最被广泛认可的是“细胞干扰”假说，即只有PCDH19基因突变型和野生型两种不同的细胞共存时，患儿才会发病［32，34，36］。

PCDH19基因相关癫痫的临床表型具有异质性，同卵双胞胎可出现不同表型。核心特征包括早发性癫痫发作、热敏感性、丛簇性发作，起病年龄在1～70月龄，高峰年龄为10～12月龄［34，38-39］。多数PCDH19基因相关癫痫患儿具有2种及2种以上的发作类型，63%表现为局灶性发作，全面强直-阵挛发作、强直发作、阵挛发作、不典型失神、肌阵挛发作等其他发作类型相对较少，失张力发作更为少见，约71%的患儿发作时伴有惊恐尖叫等情绪症状［34，38，40］。50%的患儿以FS起病，且90%左右发热时会诱发或加重癫痫发作，也有研究表明部分患儿以无热惊厥起病，2岁以后出现典型的热敏感性，此后热敏感性随着年龄增长而降低［38，41］。丛簇性发作是PCDH19基因相关癫痫的显著特征，可出现于46%～92%的患儿，单次发作持续时间较短，大部分小于1 min，出现的频率从每天到每年不等，50%的患儿每1～3个月出现一次丛簇性发作，持续数小时或数天［38，42］。30%的患儿表现为SE，其中37%为非惊厥性癫痫持续状态，63%为惊厥性癫痫持续状态，表现为频繁反复发作性短时间惊厥，但发作间期意识不能恢复［42］。大部分患儿10岁以后癫痫发作的频率逐渐降低，可能与青春期开始前的激素水平改变有关［43］，但认知障碍和行为障碍成为主要的临床问题。47%～75%的PCDH19基因相关癫痫患儿会有中-重度智力障碍，仅少数可无智力障碍［42］。此外，55%左右会出现行为障碍，主要表现为刻板行为、强迫行为、攻击性行为等，但目前发现认知功能与癫痫的严重程度无明显相关性［42］。

PCDH19基因相关癫痫患儿的EEG尚未发现有年龄依赖性。约82.8%局灶性发作起源于颞区，在同一次丛簇性发作中，可起源于不同的半球，10%左右的患儿在闪光诱发试验中出现光阵发性反应［42］。51%～64%的患儿发作间期EEG可出现痫样放电，以额颞区为主，可能与PCDH19在海马形成相关的区域中显著表达有关［44］。

Higurashi等［45］报道在急性丛簇性发作时，静脉使用皮质类固醇激素能迅速缓解症状，但在数周内会再次出现癫痫发作。研究发现最有效的药物为氯巴占和溴化钾，1年后的有效率分别为50%和43%［34］。

综上所述，1岁后起病，发作具有热敏感性和丛簇性、抗癫痫药物效果不佳的女性患儿可做为PCDH19基因相关癫痫的重要线索，基因检测提示PCDH19突变可进行早期诊断。

4 总结与展望

热敏感相关癫痫在起病早期不易与FS区分，容易被误诊、漏诊。本文总结了GEFS+、DS、PCDH19基因相关癫痫的临床特征，以期为临床医师早期识别热敏感相关癫痫提供一定依据，必要时早期进行基因检测辅助诊断，做到早诊断、早治疗，且避免使用加重癫痫发作的药物，减少不必要的医疗花费，改善患儿的长期预后。同时，尽早向家属解释患儿病情演变规律、家庭护理及预后同样具有重要意义。