欧米加-3-酸乙酯90软胶囊治疗高甘油三酯血症的有效性和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验

李其华，韦红卫，易秋艳，殷萍，李映频

高甘油三酯血症（HTG）是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）主要危险因素之一[1-3]，严重危害公众健康。降低甘油三酯（TG）水平可减少ASCVD发病风险。研究显示，欧米加-3-酸乙酯90可有效降低TG水平[4]，由于种族、地域和饮食差异，其对国人的疗效和安全性尚未明确。本研究旨在研究欧米加-3-酸乙酯90软胶囊治疗HTG患者的有效性和安全性，为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2017年1月至2018年12月于柳州市人民医院就诊符合纳入标准的HTG患者26例为研究对象，研究过程中脱落1例，完成研究25例。其中男性24例，女性1例。记录患者一般资料，包括性别、年龄、吸烟史、体质指数、高血压、糖尿病病史等。入选标准：①年龄18～75岁；②初诊TG水平或2周内的TG检查满足：5.65 mmol/L≤空腹TG＜22.60 mmol/L，经4周导入期（未接受调脂药物治疗，同时进行治疗性生活方式，并维持稳定生活方式）后，复测空腹TG水平仍在上述范围内；③糖尿病患者的药物剂量和血糖稳定；④接受治疗性生活方式改变。排除标准：①活动性肝病、1型糖尿病和肾病综合征患者；②未控制或控制不佳的高血压：静息坐位收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg；③谷丙转氨酶和/或谷草转氨酶＞3倍正常值上限，或活动性肝病患者；④血清肌酐＞176 μmol/L；⑤血小板＜60×109/L，血红蛋白＜100 g/L；⑥2型糖尿病控制不佳（糖化血红蛋白＞8%）；⑦3月内接受过较大手术；⑧冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）或心功能分级Ⅲ～Ⅳ级的患者；⑨急慢性胰腺炎，有症状的胆石症病史（行胆囊切除术治疗的除外）；⑩2年内曾发生恶性肿瘤（基底细胞或鳞状皮肤癌除外）等。患者均签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法本研究为随机、双盲、安慰剂对照临床试验。入选患者随机分为两组，均采取治疗性生活方式，试验组：欧米加-3-酸乙酯90软胶囊（四川国为制药有限公司和成都国为生物医药有限公司产品。规格：1g/粒），2粒/次，2/d，随餐服用。对照组：安慰剂，2粒/次，2/d，随餐服用。治疗中禁用以下药物：①他汀类；②贝特类；③烟酸类；④胆固醇吸收抑制剂；⑤树脂类；⑥其他：普罗布考；其他ω-3脂肪酸；有降脂或影响降脂的中药；膳食纤维类补品。双盲治疗期均为12周。

1.3 观察指标①主要疗效指标：禁食状态下，TG终点值及变化率；②次要疗效指标：禁食状态下，总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇（LDL-C/HDL-C）、载脂蛋白C3（Apo C3）、载脂蛋白A5（Apo A5）、载脂蛋白B（Apo B）终点值及变化率。变化率=（终点值-基线值）/基线值×100%。受试者至少禁食12 h后采血。记录试验期间出现的所有不良事件。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法检验。两组患者疗效指标比较，分别以治疗前基线值为协变量，治疗后终点值及变化率为因变量，采用协方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较入选患者26例，实际完成25例，揭盲后试验组13例，对照组12例。两组患者年龄、性别、吸烟、体质指数、高血压、糖尿病等进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者治疗后血脂终点值及变化率比较分别以治疗前血脂基线值为协变量，治疗后血脂终点值及变化率为因变量，采用协方差分析，结果显示，排除基线值影响后，试验组主要疗效指标TG及次要疗效指标VLDL-C终点值及变化率与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），试验组调整后的TG终点值均数为6.123 mmol/L，调整后的TG变化率均数为-42.336%，对照组调整后的TG终点值均数为10.834 mmol/L，调整后的TG变化率均数为18.039%，提示试验组对TG的疗效优于对照组；试验组调整后的VLDL-C终点值均数为2.914 mmol/L，调整后的VLDL-C变化率值均数为-30.465%，对照组调整后的VLDL-C终点值均数为4.944 mmol/L，调整后的VLDL-C变化率值均数为25.772%，提示试验组对VLDL-C的疗效优于对照组。试验组次要疗效指标TC、HDL-C、non-HDL-C、Apo C3、Apo A5、Apo B终点值及变化率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示试验组对相关指标的疗效与对照组比较无差异。试验组次要疗效指标LDL-C、LDL-C/HDL-C终点值及变化率与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.01），但试验组调整后的LDL-C、LDL-C/HDL-C终点值均数高于对照组，提示试验组对LDL-C、LDL-C/HDL-C的疗效不优于对照组（表2～4）。

表2 两组患者治疗后血脂终点值及变化率的比较

2.3 两组患者不良事件的比较研究中观察到轻度肾功能受损、肝功能异常、空腹血糖升高和皮炎等少量不良事件，揭盲后两组不良事件比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 经治疗前血脂基线值调整后的血脂终点值均数估计

3 讨论

血脂异常与ASCVD的发生发展密切相关。LDL-C升高是ASCVD最主要的危险因素之一。他汀类药物能有效降低LDL-C水平，减少心血管事件发生率，已成为ASCVD防治的基石。然而，以目前临床证据为指导，对高胆固醇血症、高血压、糖尿病、肥胖等危险因素充分干预后，仍然存在心血管事件的发生风险，即心血管剩余风险[5]。心血管剩余风险与诸多因素有关。 HTG是一种常见的血脂异常，美国健康与营养研究调查研究（NHANES）调查数据显示[6]，美国成年人血TG水平≥1.70 mmol/L者高达31%，2002年中国居民营养与健康状况调查结果显示[7]，我国≥18岁人群HTG患病率为11.9%。上述资料提示HTG流行趋势非常严重，其与心血管剩余风险的相关性目前受到广泛关注。

表4 治疗前血脂基线值调整后的血脂变化率均数估计

研究表明，HTG与ASCVD关系密切。一项纳入亚太地区26项研究共96 244例的荟萃分析发现，血清TG水平升高是冠心病和卒中风险的重要独立预测因子[1]。29项西方人群前瞻性研究的荟萃分析显示，TG与冠心病风险存在中或高度的相关性[2]。另一个纳入61项前瞻性研究的荟萃分析进一步证实，高TG水平与心血管疾病和全因死亡相关[3]。我国发布的大庆研究23年随访结果，评估了833例受试者心血管病风险，其中34%为HTG（基线血浆TG水平＞1.8 mmol/L），高TG组较非高TG组的心血管病风险高27%；基线TG水平每增加1 mmol/L，其后20年首次心血管病风险升高8%[8]。即使使用他汀控制LDL-C后，高TG的患者仍有较高心血管风险。PROVE IT-TIMI22研究[9]显示，在使用他汀治疗、LDL-C控制＜1.8 mmol/L的ACS患者中，HTG患者主要心血管事件发生风险较TG＜2.3 mmol/L的患者高27%。《甘油三酯增高的血脂异常防治中国专家共识》强调TG增高是导致心血管疾病的重要因素，是心血管系统剩余风险的重要组分，在关注他汀降胆固醇治疗的同时，也应充分重视对HTG的干预[10]。

研究表明，使用调脂药物降低TG水平可减少心血管事件风险[11]。目前临床常用的调脂药物主要包括他汀类、贝特类、烟酸、ω-3脂肪酸及胆固醇吸收抑制剂等[12]。他汀和胆固醇吸收抑制剂适用于高胆固醇血症和以胆固醇升高为主的混合性高脂血症，显著降低TC与LDL-C水平，但降低TG水平的效果较弱。贝特类和烟酸类药物适用于HTG和以TG升高为主的混合性高脂血症，可显著降低TG水平，但贝特类和烟酸类药物的副作用较多，包括胃肠道反应、肝功能损害和肌病等，特别是临床上需联合他汀治疗时，虽可改善血脂谱，但肝脏毒性和肌病发生风险明显升高，由于以上安全性因素，限制了这些药物的广泛使用。而天然来源的鱼油类ω-3脂肪酸制剂适用于HTG，能明显降低TG水平，对于混合性高脂血症需与他汀联合使用时，可同时降低TG和胆固醇水平，不良反应少，安全性高，耐受性良好，因而成为较佳的治疗选择。欧米加-3-酸乙酯90的活性成分为多种ω-3不饱和脂肪酸乙酯，其欧米加-3-酸乙酯总含量不低于90.0%。最主要的成分为二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA），它们是重要的ω-3不饱和脂肪酸。DHA和EPA具有降低甘油三酯水平、减轻血液粘稠度、抑制动脉硬化、减少血栓形成、预防心脑血管病的功能，还具有促进脑部和眼睛的发育、改善记忆等功效。欧米加-3-酸乙酯90软胶囊是由挪威Pronova公司研制开发的一种来源于鱼油的高纯度多种不饱和脂肪酸乙酯，1994年首先在挪威获得批准上市，是全球首个也是唯一一个均获得欧洲、美国和日本批准的ω-3不饱和脂肪酸衍生物的处方药，主要用于降低TG水平。截止2012年5月，本品已在全球81个国家获得上市许可和销售。

欧米加-3-酸乙酯90在国外已上市多年，多项临床研究证实其治疗HTG的有效性和安全性良好。原研企业挪威Pronova公司开展的随机、双盲、安慰剂平行对照研究[4]显示，经1周导入期后，纳入43例重度高甘油三酯血症（500 mg/dl≤TG≤2000 mg/dl）患者，接受16周的Omacor 4 g/d或安慰剂治疗，试验结束后，Omacor组和安慰剂组TG下降率分别45%和16%，差异有统计学意义（P＜0.0001）。一项编号为K85-94010的随机、双盲、安慰剂对照研究[5]，纳入41例重度高甘油三酯血症（500 mg/dl≤TG≤2000 mg/dl）患者，接受6周的Omacor 4 g/d或安慰剂治疗，Omacor组和安慰剂组TG下降率分别为31.4%和3.1%，差异有统计学意义（P=0.0004）。在某些TG水平很高的受试者上，使用Omacor可能会增加LDL-C水平，应注意监测以确保LDL-C水平。由四川国为制药有限公司和成都国为生物医药有限公司研制的欧米加-3-酸乙酯90软胶囊，属化学药品第3.1类新药，经国家食品和药品监督管理总局（CFDA）批准，同意本品开展临床研究，以评价本品在中国人群中的有效性和安全性。本研究为一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验，柳州市人民医院作为研究中心之一，共纳入HTG患者26例，实际完成25例，接受为期12周的欧米加-3-酸乙酯90软胶囊4 g/d或安慰剂治疗，研究结果显示，在排除基线值的影响后，欧米加-3-酸乙酯90软胶囊组主要疗效指标TG及次要疗效指标VLDL-C终点值及变化率与安慰剂组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），其中试验组调整后的TG、VLDL-C变化率均数分别为-42.336%、-30.465%，对照组调整后的TG、VLDL-C变化率均数分别为18.039%、25.772%，提示试验组对TG和VLDL-C的疗效优于对照组，与国外研究一致，表明欧米加-3-酸乙酯90软胶囊对中国HTG患者疗效显著，可明显降低TG和VLDL-C水平。试验组non-HDL-C水平无明显降低，与国外研究存在差异，可能与本研究纳入样本量较少有关。本研究发现，试验组次要疗效指标LDL-C水平高于对照组，此现象与国外研究相似，关于LDL-C升高的情况，在其它重度HTG患者接受吉非罗齐和非诺贝特治疗的临床研究中均存在。本品可能是通过抑制脂酰辅酶A（1、2甘油二脂酰基转移酶），增加肝脏中线粒体和过氧化酶的β-氧化，降低肝脏中脂肪的生成以及提高血浆中脂蛋白脂酶的活性而发挥治疗作用。EPA和DHA是TG合成酶的弱底物，且EPA和DHA抑制其他脂肪酸的酯化，因此，欧米加-3-酸乙酯90可降低肝脏中TG的合成。

综上所述，欧米加-3-酸乙酯90软胶囊治疗中国HTG患者，有效降低TG和VLDL-C水平，且安全性良好。但本研究纳入病例数较少，有待后续研究中进一步证实结论。