温阳活血中药治疗冠心病心力衰竭临床疗效Meta分析

韩文博，赵勇，魏蔚，王达洋，王宇，吴洋，王显

心力衰竭（心衰，HF）是各种心血管疾病终末期的主要表现，具有高再住院率和高死亡率的特点，原发性心肌损害和异常是引起心衰最主要的病因[1]。在我国冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）已成为心衰的主要合并症之一，约占49.4%[2]，既往研究指出，急性心衰是急性冠脉综合征（ACS）患者死亡率和复合终点事件的独立预测因子[3]。目前，我国心衰治疗已取得了很大进展，但总死亡率仍较高[4]。近年来，温阳活血中药在心衰治疗中的应用越来越受到重视，研究显示其具有较好的临床疗效[5,6]，但针对冠心病合并心衰的人群尚缺少高质量证据，均以小样本研究为主。本研究对温阳活血中药治疗冠心病心衰的文献进行Meta分析，探讨有效疗法，以期为临床提供可靠证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索计算机与手工相结合来检索温阳活血中药治疗冠心病心衰的相关文献。检索时间为2000年1月1日至2020年3月31日。检索数据库包括中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据（WanFang Data）、中国生物医学文献数据库（CBM）、库维普数据库（VIP）、PubMed、Cochrane library及Embase数据库。计算机检索以主题词和自由词相结合的方法，中文文献检索词为“冠心病”、“心力衰竭”、“温阳活血”、“随机”、“对照”等，英文文献检索词为“coronary disease”、“heart failure”、“Wenyang”、“Huoxue”、“randomized controlled trial”等，中英文文献均以主题词和自由词相结合的方式检索。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究对象纳入对象均为冠心病心衰患者，有明确诊断标准，符合纽约心脏病学会的心功能分级标准（NYHA）。

1.2.2 干预措施①干预类型为西医基础治疗加温阳活血中药（包括汤剂和中成药），或单独温阳活血中药治疗；②纳入文献中明确说明全方功效为“温阳” “活血”；③用药疗程≥2周。

1.2.3 对照措施与西药基础治疗作对照。

1.2.4 结局指标主要结局指标为：①NYHA心功能疗效，以《中药新药临床研究指导原则》[7]评价标准为依据，显效：心功能提高2级以上者；有效：心功能提高1级，但不及2级者；无效：心功能提高不足1级者；恶化：心功能恶化1级或1级以上；有效率=显效率+有效率；②6分钟步行试验（6MWT）。次要结局指标为左心室射血分数（LVEF）、血浆脑钠肽（BNP）。

1.2.5 研究类型随机对照试验（RCT）。

1.3 排除标准①研究对象无明确纳排标准的文献；②对照组为其他类型中药（胶囊、片剂、口服液、颗粒剂）或中成药静脉制剂；③疗效评定指标不规范、认可度不高或治疗结果未公布；④无主要结局指标的文献；⑤专门的不良反应报道及药理学、药代动力学等非临床疗效研究；⑥干预组样本量小于30例的文献。

1.4 数据提取由2名研究者根据纳入与排除标准独立阅读题目和摘要，排除明显不相关文献，按自行设计的资料提取表进行提取。提取数据包括：纳入标准、排除标准、病程、样本量、年龄、性别、干预措施与对照组的具体内容、结局指标、疗程、不良事件等信息。如遇分歧，通过讨论或根据第3名研究人员的意见协商解决。

1.5 质量评价所有文献是否纳入由2名研究员共同决定，如在筛选中遇到分歧可讨论或交由第3方裁定。排除不相关文献后，通过阅读全文，按照纳入标准与排除标准剔除不符合要求的文献。随机对照试验的质量评价按Cochrane系统评价手册偏倚风险评估工具对纳入研究的方法学质量进行评估。主要条目有：随机分配方法、分配隐藏的实施、盲法的实施、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源。

1.6 统计分析使用Revman 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）表示，计量资料采用均数差（MD），各效应量以95%CI表示。试验结果的异质性采用卡方检验，若P＞0.1或I2≤50%，使用固定效应模型合并统计量，若P≤0.1或I2＞50%，先分析异质性产生的原因，可用亚组分析，若亚组分析不能解释异质性的来源则使用随机效应模型计算合并统计量。由于其他原因造成数据无法合并分析时则采用描述性分析。

2 结果

2.1 文献筛选检索7个数据库后，共检索到1608篇文献。所有文献导入 NoteEexpress软件查重并排除重复文献151篇，剩余1457篇通过阅读题目及摘要，排除不符合纳入标准文献1055篇，剩余402篇阅读全文，排除不符合纳入标准文献390篇，最终纳入12篇文献。筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 纳入文献基本特征共纳入12个研究[8-19]，纳入患者1031例，试验组 518例，对照组513例；各个研究中纳入患者最多60例，最少30例，纳入患者的年龄跨度53.8～72.2岁；疗程为2周～6个月，纳入文献具体特征见表1～4。

表1 纳入文献基本特征

2.3 纳入文献的质量评价12篇文献均采用随机方法，其中4篇采用随机数字表法[8,9,11,15]，1篇采用区组随机法[16]，其余7篇未提及具体随机方法。仅有一项研究提到了分配隐藏[11]，所有研究均未提及具体盲法。1个试验[11]报告了受试者的退出，所有文献均未提及随访。

2.4 Meta分析

2.4.1 NYHA心功能疗效12篇研究[8-19]均以《中药新药临床研究指导原则》中的心功能疗效评价标准[7]对心功能改善情况进行报道，纳入患者1031例，其中治疗组518例，对照组513例。总体间无明显异质性（I2=0%，P=0.55），采用固定效应模型进行分析，结果显示温阳活血中药治疗冠心病心衰，总有效率优于对照组（RR=1.24，95%CI：1.15～1.34，P＜0.00001），图4。

图4 NYHA心功能疗效的Meta分析

表2 纳入文献基本特征

表3 纳入文献偏倚风险评估

表4 中药组成表

2.4.2 6MWT共8篇研究[8-11,15-17,19]对6MWT进行了描述，纳入患者665例，其中治疗组334例，对照组331例。总体间异质性显著（I2=92%，P＜0.00001），故采用随机效应模型进行分析。结果显示温阳活血中药治疗冠心病心衰，6MWT改善优于对照组（MD=59.54，95%CI：29.41～89.67，P=0.00001），图5。

图5 6MWT的Meta分析

2.4.3 LVEF11篇研究[8-16,18,19]报道了治疗后LVEF水平，纳入患者971例，其中治疗组488例，对照组483例。总体间异质性显著（I2=97%，P＜0.00001），采用随机效应模型进行分析，结果显示温阳活血中药在改善LVEF方面优于对照组（MD=5.91，95%CI：2.60～9.22，P=0.0005），图6。

图6 LVEF的Meta分析

2.4.5 不良反应纳入文献中有6篇[10,11,14,15,18,19]提及了不良反应，1篇[11]提到试验组1例恶心、腹胀，1例口微干，对照组1例剧烈干咳、1例恶心、疲乏，2例窦缓、轻微头晕，另1篇中[14]观察组3例干咳，对照组2例干咳，4篇报道[10,15,18,19]显示无不良反应，余下6篇[8,9,12,13,16,17]均未提及不良反应。

2.4.6 发表偏倚应用Revman软件对心功能改善有效率构建漏斗图，评估发表偏倚。得出的漏斗图基本对称，表明发表偏倚的可能性较小（图8）。

图2 纳入研究质量评价

图3 纳入研究偏倚分析

图8 心功能改善有效率发表偏倚漏斗图

3 讨论

3.1 研究结果分析近年来，随着温阳活血中药治疗冠心病心衰的随机对照试验的大量出现，为客观、全面评价该方法的疗效带来了机遇。本研究对4个结局指标进行Meta分析，显示西药治疗基础上联用温阳活血中药改善患者心功能疗效确切，明显提高6分钟步行距离，提高了左室射血分数，但在降低血清BNP水平方面临床效果有限，可能与纳入研究中BNP的测量单位不同有关。总体来看，西药治疗基础上联合温阳活血中药对冠心病心衰患者临床症状的缓解及实验室指标的改善均有一定效果，优于单独西药治疗方案，同时临床不良反应少，安全性较好。

图7 BNP的Meta分析

心衰是多种心脏疾病尤其是冠心病的终末阶段，也是冠心病患者死亡的重要原因，该病反复迁延、死亡率高，给临床治疗带来了巨大挑战。冠心病属于中医“胸痹”范畴，病机主要为气虚、阳虚、阴虚等正气不足或血瘀、痰浊、气滞、寒凝等相互交结为病[20,21]。心衰属于中医“心衰病”范畴，其病机主要为本虚标实，本虚主要为阳虚、阴虚、气虚、血虚等，标实主要为血瘀、寒凝、痰浊等[22]。阳虚血瘀是两种疾病的共同病机之一，而随着冠心病心衰病情的发展，阳虚血瘀表现也愈为明显[23]。因此，治疗此类人群应以温阳活血为主，长期研究证明，温阳活血法已成为冠心病心衰的主要治则之一[24,25]。

温阳活血中药方主要由温阳药和活血药构成，温阳药以附子、桂枝为主，活血药以丹参、当归、红花、川芎为主。12篇文献的附子、丹参出现频率均达到83.3%，两者合用比例为66.7%。温阳药中，附子可激活钠离子通道增加钠离子内流，促进钠钙交换，可激活α受体和β受体以增强心功能[26]，而桂枝对主动脉缩窄引起的心衰具有一定的保护作用，可能与其对微管蛋白翻译后修饰的调控作用有关[27]。活血药中，丹参不仅能改善心肌梗死小鼠的心功能，并通过低氧诱导因子1α-血管内皮生长因子A（HIF1α-VEGFA）分子信号通路在血管生成过程中发挥保护作用[28]。研究显示[29]，羟色胺黄A（HSYA）作为红花的水溶性成分，可能是一种重要的金属基质蛋白酶（MMPs）调节因子，其抗凋亡作用对抑制大鼠心肌肥厚具有重要意义。还有一些研究对温阳活血中药治疗心衰的可能机制进行探索[30,31]。总的来看，温阳活血中药能够多靶点、多功效地治疗冠心病心衰，不仅能改善利尿剂抵抗[32]，调节心肌能量代谢[33]，还能抑制心室重塑[34]，改善远期预后，是中医药治疗的优势所在。

3.2 研究局限性分析在研究中，应严格把握文献质量，如符合公认的NYHA分级标准、公认的疗效评价标准、排除样本量较小的研究等，但仍有一些不足：①纳入研究在盲法、分配隐蔽、随机化等方法学质量方面的不足，可能导致临床偏倚，使Meta分析中部分结局指标的异质性较高；②纳入研究中BNP指标的数值单位不统一，可能为结果分析带来偏倚；③所有纳入的符合条件的试验均为中国，这可能导致一定的发表偏倚；④纳入研究的样本量相对较少。

综上所述，常规西药基础上联用温阳活血中药对冠心病心衰疗效确切，优于单独西药治疗，具有较好安全性。但受纳入研究质量和数量限制，仍需开展高质量、大样本的随机对照试验加以验证，未来还需对老年冠心病心力衰竭或合并心肾综合征等特殊人群进一步研究，拓宽其应用范围，更好地发挥中医药的优势。