冠心病合并心房颤动PCI术后双联与三联抗栓治疗对比的Meta分析

张晓晴，李树仁，牛绍乾，郝潇

心房颤动（房颤，AF）是急性冠脉综合征（ACS）的危险因素之一，约1/5的ACS患者5年内会发生房颤[1]，约10%的AF患者需接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）[1]。关于房颤患者PCI术后抗栓治疗，口服抗凝药（OAC）可预防房颤相关的血栓栓塞事件，双联抗血小板治疗（DAPT）对减少心肌梗死（MI）或支架血栓（ST）等缺血事件至关重要[2]，但OAC与DAPT组成的三联抗栓治疗（TAT）与单独应用OAC或DAPT相比出血风险增加[3-7]，房颤患者PCI术后的最佳抗栓治疗方案目前仍是临床难题。最近多项研究对接受PCI的AF患者应用由OAC+SAPT（SAPT）组成的双联抗栓治疗（DAT）与TAT的有效性与安全性进行对比[8-13]，本研究旨在评价DAT与TAT冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）合并房颤PCI术后患者中应用的临床疗效与安全性，为抗栓治疗提供新的方法。

1 资料与方法

1.1 检索策略计算机检索中文数据库CNKI、万方、维普、CBM和英文数据库PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library，检索时间截至2020年6月1日。英文检索关键词为“Percutaneous Coronary Intervention”、“PCI”、 “Acute Coronary Syndrome”、“ACS” 、“Atrial Fibrillation”、“AF”、“Dual Anti-Platelet Therapy”、“ triple antithrombotic therapy”、 “dual antithrombotic therapy”等，中文检索词关键词为“心房颤动”、“经皮冠状动脉介入治疗”、“冠心病”、“双联抗栓” 、“三联抗栓”等，根据已发表文献中的参考文献进行文献追溯。

1.2 文献纳入及排除标准纳入标准：①研究对象：确诊冠心病合并房颤PCI术后的患者；②干预措施：DAT组应用维生素K拮抗剂（VKA） 或新型口服抗凝药（NOAC）及SAPT，TAT组应用VKA或NOAC及DAPT；③结局指标：包括全因死亡，心血管死亡，不良心脑血管事件，MI，ST，卒中及主要出血事件等指标；④研究类型：随机对照试验或观察性研究。排除标准：重复文献；研究内容不吻合；综述、系统评价、动物实验等。

1.3 文献筛选与资料提取由两名研究员根据纳入排除标准独立筛选相关文献，若对文献是否纳入存在分歧，则通过与第三方协商达成一致意见。先对文献标题、摘要初筛，排除明显不相关文献，而后阅读全文复筛，并提取相关资料：第一作者，发表年份，研究类型，研究例数，DAT/TAT的使用情况及终点事件发生率。对所提取数据反复核查。

1.4 纳入文献质量评估采用Cochrane风险偏倚评估工具评价文献质量，包括以下方面：是否随机分配；分配方案是否隐藏；是否采用盲法（受试者、研究者、评估者）；结果数据的完整性；是否选择性报告研究结果；其他偏倚来源。

1.5 统计学处理采用RevMan 5.3及Stata 15.1软件对数据进行分析。采用Q检验评估各研究间的异质性，I2＞50%为高度异质性，I2为25%～50%提示中度异质性，I2＜50%为异质性较低。若I2＜50%、P＞0.05，采用固定效应模型进行统计合并；若I2＞50%、P＜0.05，则各研究间异质性较大，采用随机效应模型分析。通过相关软件绘制森林图表示冠心病合并房颤PCI术后患者应用DAT与TAT的终点事件的发生风险差异，并行发表偏倚检验。

2 结果

2.1 文献检索结果及质量评价按预定检索策略在各数据库检索及其他途径共得到12 745篇文献，排除重复后，阅读文献标题和摘要初筛，阅读全文剔除不符合要求的文献，最终筛选出20篇文献[8-27]进行Meta分析，包含17 203例患者，其中DAT组8981例，TAT组8222例。文献筛选流程见图1，文献基本特征及质量评价见表1和图2。

表1 文献基本特征

图1 文献筛选流程图

图2 纳入研究的文献质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1 主要出血事件19篇文献[8-23,25-27]对冠心病合并房颤PCI术后患者应用DAT与TAT的主要出血事件发生情况进行对比，纳入研究间有一定异质性（I2=66%，P＜0.0001），故采用随机效应模型分析。结果显示DAT组主要出血事件发生率较TAT组低，差异有统计学意义[RR=0.73，95%CI：0.62～0.87]，P=0.0003（图3）。

图3 主要出血事件

2.2.2 不良心（脑）血管事件18篇文献[8-18,20,22-27]对冠心病合并房颤PCI术后患者应用DAT与TAT的不良心（脑）血管事件发生情况进行对比，纳入研究间有一定异质性（I2=75%，P＜0.00001），故采用随机效应模型分析。结果显示DAT组不良心（脑）血管事件发生率较TAT组有升高趋势，但差异无统计学意义[RR=1.08，95%CI：0.86～1.36]，P=0.49（图4）。

图4 不良心脑血管事件

2.2.3 全因死亡14篇文献[8-13,16-22,26]对冠心病合并房颤PCI术后患者应用DAT与TAT的全因死亡发生情况进行对比，纳入研究间有一定异质性（I2=69%，P＜0.0001），采用随机效应模型分析。结果显示DAT组全因死亡发生率较TAT组有升高趋势，但差异无统计学意义[RR=1.12，95%CI：0.81～1.55]，P=0.51（图5）。

图5 全因死亡

2.2.4 心血管死亡9篇文献[8-13,19-21]对冠心病合并房颤PCI术后患者应用DAT与TAT的心血管死亡发生情况对比 各研究间无异质性（I2=0%，P=0.61），采用固定效应模型分析。结果显示DAT组心血管死亡发生率较TAT组有升高趋势，但差异无统计学意义[RR=1.03，95%CI：0.82～1.28]，P=0.83（图6）。

图6 心血管死亡

2.2.5 MI12篇文献[8-13,17,18,20,22,26,27]对冠心病合并房颤PCI术后患者应用DAT与TAT的MI发生情况进行对比，各研究间有一定异质性（I2=0%，P=0.91），采用固定效应模型分析。结果显示DAT组MI发生率较TAT组有升高趋势，但差异无统计学意义[RR=1.16，95%CI：0.97～1.40]，P=0.11（图7）。

图7 心肌梗死

2.2.6 ST13篇文献[8-13,16-18,22,25-27]对冠心病合并房颤PCI术后患者应用DAT与TAT的ST发生情况进行对比，各研究间无异质性（I2=0%，P=0.67），故采用固定效应模型分析。结果显示DAT组ST发生率较TAT组为高，差异有统计学意义[RR=1.44，95%CI：1.02～2.04]，P=0.04（图8）。

图8 支架血栓

2.2.7 卒中13篇文献[8-13,17-22,26]对冠心病合并房颤PCI术后患者应用DAT与TAT的MI发生情况进行对比，各研究间有一定异质性（I2=0%，P=0.96），采用固定效应模型分析。结果显示DAT组卒中发生率与TAT组比较，差异无统计学意义[RR=0.88，95%CI：0.67～1.15]，P=0.34（图9）。

图9 卒中

2.3 发表偏倚检验对冠心病合并房颤PCI术后患者应用DAT与TAT的有效性及安全性指标的相关文献分别进行Begg检验，结果提示均不存在发表偏倚（P＞0.05），说明各研究代表性较好。

3 讨论

关于冠心病合并房颤PCI术后患者抗栓，指南推荐OAC与DAPT组成的TAT[28]，既能预防PCI术后例如ST等不良心血管事件发生，同时也避免房颤相关的栓塞事件，但TAT相比于单用OAC治疗大出血风险增加约4倍，颅内出血风险升高2倍，对于此类患者的抗栓治疗，需权衡预防不良心血管与栓塞事件与由此而来的出血风险增加问题，以使患者取得最大临床获益[29]。

由OAC+SAPT组成的DAT可能会减少出血风险，已有多个大型随机对照试验在冠心病合并房颤PCI术后患者中对比了DAT与TAT的有效性及安全性[8-13]。WOEST研究[8]通过在冠心病合并房颤PCI术后患者中应用VKA+SAPT与VKA+DAPT的双联与三联抗栓方案对比发现，DAT组较TAT组出血风险降低，且未增加缺血风险。ISARTRIPLE研究[9]同样证实了DAT相比于TAT的安全性。RE-DUAL PCI[11]及PIONEER AF-PCI研究[10]在冠心病合并房颤PCI术后患者中分别由达比加群与利伐沙班+P2Y12抑制剂（多为氯吡格雷）组成的DAT，与以VKA为基础的TAT相比出血发生率较低。AUGUSTUS研究[12]表明，不服用阿司匹林（即DAT）和标准剂量阿哌沙班的治疗方案与包括阿司匹林、VKA或两者的治疗方案相比，出血明显减少。最近ENTRUSTAF-PCI研究[13]表明，以依度沙班为基础的DAT方案在减少出血风险上不劣于以VKA为基础的TAT方案，从而为DAT抗栓疗法的安全性和有效性提供了重要依据。然而，以上研究不足以评估DAT抗栓疗法在预防缺血事件方面的疗效，其是否有效预防冠心病合并房颤PCI术后患者缺血事件的发生尚需深入探讨。

本Meta分析对DAT与TAT在卒中、MI、ST、不良心（脑）血管事件等缺血事件与主要出血事件等指标对比发现，在冠心病合并房颤PCI术后患者中应用DAT抗栓疗法与TAT相比，全因死亡、心血管死亡、不良心（脑）血管事件、MI、卒中等事件发生率均无明显差异，但ST发生率较高。此与Gargiulo等[30]及Galli等[31]的研究结论一致。另外，DAT与TAT相比，主要出血事件发生率降低，与之前研究结论一致[8-13,30,31]。

2019年美国心脏协会（AHA）/美国心脏病学会（ACC）/心律协会（HRS）AF指南[32]及2018年欧洲心脏病学会（ESC） 心肌血运重建指南均推荐DAT作为TAT减少出血风险的替代治疗[6]。2018年北美专家共识表明冠心病合并房颤PCI术后患者应选择DAT方案抗栓，仅在围术期及住院阶段继续应用阿司匹林[33]。以上指南及先前研究[8-13]均为DAT在冠心病合并房颤PCI术后患者中与TAT相比安全性更佳提供了充分依据。但本Meta分析发现应用DAT抗栓疗法与TAT相比ST发生率较高，提示在PCI早期，应谨慎选择DAT方案，尤其是在缺血事件复发及支架血栓高危的房颤患者，此时TAT相比于立即启动DAT更合适。关于TAT持续时间，2018年北美专家共识表明对于高缺血低出血风险患者TAT最长持续1个月[33]，而欧洲指南推荐只有出血风险高于缺血风险患者TAT最长持续1个月，其他患者均应常规TAT应用1个月，对于缺血高于出血风险患者，应适当延长TAT应用3或6个月[6]。

本次Meta分析的局限性在于：是基于各个研究水平，未对患者既往病史或手术相关因素（冠脉病变复杂程度、支架长度及数量等）进行深入研究，可能会对抗栓治疗强度及持续时间产生影响。由于是针对研究水平的分析，无法获取支架血栓发生时间的数据。本研究结论尚需更多大型研究证实。

综上所述，冠心病合并房颤PCI术后患者应用DAT与TAT相比主要出血事件发生率降低，全因死亡、心血管死亡、不良心（脑）血管事件、MI、卒中等事件发生率均无明显差异，但ST发生率较高，提示DAT相比于TAT安全性较好，但PCI早期，应谨慎选择DAT方案，尤其是在缺血事件复发及支架血栓高危的房颤患者。