202例高龄结直肠癌患者临床特征及预后分析

曹永德，刘洋，肖乐婷，王海江

新疆医科大学附属肿瘤医院胃肠外科，乌鲁木齐 830011

结直肠癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，2018年癌症统计报告显示，结直肠癌发病率居全部恶性肿瘤发病率的第三位，病死率居第二位。结直肠癌好发于老年人群，且发病率随年龄增长而增加。中国从2000年开始正式逐渐进入老龄化社会，2008年开始快速攀升，近10年增速明显高于其他发达国家，至今仍处于老龄化的快速增长期，老年人口基数庞大，结直肠癌的疾病负担日益增加。在欧美等发达国家结直肠癌的发病率及病死率均已经开始下降的背景下，中国的结直肠癌发病率及病死率仍逐年增高。2019年癌症中心数据显示，中国恶性肿瘤总体发病率随年龄增加逐渐上升，80岁年龄组达到发病高峰，癌症负担总体仍呈明显上升趋势，防控形势严峻。既往高龄结直肠癌患者多选择保守治疗，近年来，随着中国人群生活方式及健康理念的转变，以及结直肠癌综合治疗方法的发展，高龄结直肠癌患者的治疗积极性也有所提高，因此，研究≥75岁的高龄结直肠癌患者的临床特征及预后特点，可为高龄结直肠癌患者的个体化、精准化临床诊疗策略提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010—2015年于新疆医科大学附属肿瘤医院接受手术治疗的高龄结直肠癌患者。纳入标准：①初诊年龄≥75岁；②病理学检查确诊为原发性结直肠腺癌；③于新疆医科大学附属肿瘤医院行根治手术，且临床资料完整。排除标准：①伴有其他恶性肿瘤；②结直肠家族性腺瘤性息肉病及癌变；③合并鳞状细胞癌或腺鳞癌。依据纳入和排除标准，本研究共纳入202例原发性结直肠癌患者，其中男115例，女87例；年龄75～90岁，平均（77.9±2.7）岁，中位年龄77岁；吸烟61例，不吸烟141例；直肠癌117例，左半结肠癌51例，右半结肠癌34例（左、右半结肠以脾曲为界，脾曲纳入左半结肠）；TNM分期：Ⅰ期43例，Ⅱ期84例，Ⅲ期75例；肿瘤最大径：＞5 cm 66例，≤5 cm 136例；印戒细胞癌/黏液腺癌21例；伴有神经或脉管侵犯36例；分化程度：低分化28例，中分化151例，高分化23例；首发症状：大便习惯改变149例，大便带血144例，里急后重85例，腹痛59例，肠梗阻12例，其他5例；以体检发现病变而就诊的患者仅3例；127例患者至少合并1种基础疾病（高血压病、糖尿病、冠心病、脑血管疾病、慢性支气管炎/肺气肿等），其中23例患者至少合并3种基础疾病；术前癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）异常（＞5 ng/ml）86例，术前贫血[男性血红蛋白（hemoglobin，Hb）＜120 g/L，女性Hb＜110 g/L]44例；术前低白蛋白水平（＜30 g/L）15例。

1.2 治疗方法

202例患者均接受根治性手术治疗，开腹手术105例，腹腔镜手术97例（其中19例中转开腹手术）。根据中华医学会肿瘤学分会《结直肠癌诊疗规范（2017版）》，因不能耐受化疗不良反应或患者及家属拒绝行术后辅助化疗患者77例，125例患者具有术后辅助化疗指征，其中48例患者接受了术后辅助化疗，化疗方案：12例患者接受了氟尿嘧啶单药（卡培他滨）方案化疗，16例患者接受了奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FOLFOX6）方案化疗，20例患者接受了奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）方案化疗。

1.3 随访方法

采用查阅电子病历、患者随访系统或电话等方法对所有患者进行为期5年的随访，以手术日期作为随访起始日期，术后定期随访，随访截止时间为2020年6月，总生存（overall survival，OS）为主要终点，OS指术后直至患者死亡或末次有效随访的时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0软件对所有数据进行统计学分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ检验；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank检验；高龄结直肠癌患者5年OS的影响因素采用Cox风险比例回归模型分析；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况

202例高龄结直肠癌患者中Ⅰ期43例，Ⅱ期84例，Ⅲ期75例，随访5年，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的3年OS率分别为 90.70%（39/43）、84.52%（71/84）、57.33%（43/75），5年OS率分别为79.07%（34/43）、60.71%（51/84）、46.67%（35/75）。（图1）

图1 Ⅰ期（n=43）、Ⅱ期（n=84）、Ⅲ期（n=75）结直肠癌患者的OS曲线

2.2 202例高龄结直肠癌患者OS 影响因素的单因素分析

单因素分析结果提示，不同性别、年龄、吸烟情况、合并症种类、术前贫血情况、肿瘤部位和淋巴结清扫数目高龄结直肠癌患者3、5年OS率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同肿瘤最大径、术前CEA水平、术前肠梗阻情况、手术方式、T分期、N分期、TNM分期、分化程度、印戒细胞癌/黏液腺癌情况、神经/脉管侵犯情况、术后化疗情况高龄结直肠癌患者3年OS率比较，差异均有统计学 意 义（χ=3.682、5.616、4.601、6.072、8.323、31.185、22.594、6.337、2.806、7.226、24.931，P ＜0.05）。不同肿瘤最大径、术前CEA水平、术前肠梗阻情况、手术方式、T分期、N分期、TNM分期、分化程度、印戒细胞癌/黏液腺癌情况、神经/脉管侵犯情况、术后化疗情况高龄结直肠癌患者5年OS率比较，差异均有统计学意义（χ=4.022、5.494、3.598、8.928、11.026、19.576、12.002、7.626、4.414、5.716、25.611，P＜0.05）。（表1）

表1 202例高龄结直肠癌患者OS影响因素的单因素分析

2.3 202例高龄结直肠癌患者5年OS影响因素的多因素分析

将既往较多研究公认的连续变量（年龄、术前白蛋白水平、术前Hb水平）与单因素分析中差异有统计学意义的因素（肿瘤最大径、术前CEA水平、术前肠梗阻情况、手术方式、T分期、N分期、TNM分期、分化程度、印戒细胞癌/黏液腺癌情况、神经/脉管侵犯情况、术后化疗情况）作为自变量，5年OS作为因变量纳入Cox风险比例回归模型分析，结果显示，年龄增加、术前白蛋白水平降低、术前CEA水平＞5 ng/ml、病理类型为印戒细胞癌/黏液腺癌、神经/脉管侵犯、N分期为N期和术后未化疗均是高龄结直肠癌患者5年OS的独立危险因素。（表2）

表2 202例高龄结直肠癌患者5年OS影响因素的Cox风险比例回归模型分析

3 讨论

随着老年结直肠癌的发病率不断升高，各年龄段结直肠癌独特的临床特征相继被报道，但关于高龄的界定国内外并没有统一的标准，常见的有70、75、80岁等，本文选取相关研究中最常见的75岁作为高龄的界定，以方便后续研究比较。

在性别分布上，结直肠癌好发于男性，男女比例为1.3∶1。有研究表明，绝经前女性结直肠癌发病率明显较低，而绝经后发病率逐渐与男性持平，雌激素可能通过影响结肠中次级胆汁酸的代谢而发挥抗肿瘤作用。多项研究表明，女性结直肠癌患者，绝经后激素替代治疗能够明显降低结直肠癌的发病风险，且激素替代治疗能够明显改善女性围绝经期症状，使其在心理及免疫功能状态方面保持更加良好的状态，从而预防肿瘤的发生发展。男性与女性不同的生活方式在恶性肿瘤的发生发展过程中也可能发挥重要作用，吸烟是恶性肿瘤的主要危险因素，而男性吸烟的现象更为普遍，这可能增加了男性罹患结直肠癌的可能。虽然男性结直肠癌的发病率明显高于女性，但本研究中男性与女性患者的3、5年OS率均无明显差异。

在临床分期方面，高龄结直肠癌患者的临床分期普遍较中青年患者早，这是因为中青年结直肠癌患者因病理类型较差，且生长迅速，多为Ⅲ～Ⅳ期。一项纳入7948例结直肠癌患者的多中心回顾性研究中，高龄组（≥80岁）Ⅲ、Ⅳ期患者比例分别为26%、15%，均明显低于中青年组（＜50岁）患者的35%、21%，差异均有统计学意义（P＜0.01）。本研究纳入患者以Ⅱ期患者最多，共84例（41.6%），其次为Ⅲ期患者75例（37.1%），Ⅰ期患者43例（21.3%），与多项研究一致。

肿瘤大小是术后病理报告最重要的基本指标之一，也是术前肿瘤病理评估的重要信息，被认为是影响实体瘤患者预后的重要因素。虽然将肿瘤细胞浸润深度纳入结直肠癌的T分期，但肿瘤大小对患者预后的影响仍然被业界广泛认同。一项纳入30多万例结肠癌患者的研究依据肿瘤大小将患者分为＜2 cm组、≥2 cm且＜4 cm组、4～6 cm组和＞6 cm组，结果发现，随着肿瘤的增大，患者的5年OS率明显下降，且不论N分期如何，差异均有统计学意义（P＜0.05）。目前关于肿瘤大小的分级并没有统一的标准，有研究以最大径4 cm为分界点，但多以5 cm为分界点。本研究单因素结果显示，肿瘤最大径＞5 cm患者的5年OS率低于≤5 cm患者，差异有统计学意义（P＜0.05），但多因素分析提示肿瘤最大径并非影响患者5年OS的独立危险因素（P=0.416）。本研究对肿瘤最大径进行描述分析，范围 1.0～10.5 cm，平均 4.8 cm，中位 4.5（3.5，6.0）cm，表明高龄结直肠癌患者肿块普遍较小，符合老年患者的病理生理特点，这也可能是多因素分析未见统计学差异的原因。

CEA作为消化道恶性肿瘤最常见的肿瘤标志物，其诊断价值已经得到广泛认可，一般认为CEA＞5 ng/ml即有临床意义，但其作为预后指标仍存在不确定性。术前CEA水平与患者的临床特征和预后相关，研究显示，CEA表达与年龄呈正相关，年龄越大则CEA阳性表达率越高，其水平升高往往预示着不良的预后。本研究中，术前CEA水平升高患者86例（42.6%），单因素分析结果显示，术前CEA＞5 ng/ml患者3年、5年OS率均低于术前CEA≤5 ng/ml患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），多因素分析结果提示，术前CEA＞5 ng/ml是高龄结直肠癌患者5年OS的独立危险因素。

随着营养科学的不断发展，营养状况在肿瘤发生发展过程中的作用越来越多地被发现。营养不良明显降低了抗肿瘤的治疗效果，增加了术后并发症的发生率，延长了住院时间并提高了住院费用，其影响贯穿着整个抗肿瘤治疗过程。中国一项多中心营养状况调查研究显示，恶性肿瘤患者营养不良发生率较高，但治疗率较低。若治疗过程中，结直肠癌患者的营养状况未得到明显改善，患者术后的营养状况将会更差，术后并发症的发生率会明显提高。主观整体营养状况评估量表（patient-generated subjective global assessment，PGSGA）常用来规范评估患者的营养状况，以定量评估患者营养不良的严重程度（0～1分无营养不良，2～3分为可疑/轻度营养不良、4～8分中度营养不良、≥9分为重度营养不良），但在临床诊疗过程中临床外科医师却很少使用，患者的术前营养评估仅局限于血液实验室检查指标如Hb、白蛋白等，不够规范。本研究中术前贫血患者44例（21.8%），术前低白蛋白患者（＜30 g/L）15例（7.4%），Cox风险比例回归模型分析结果显示，术前白蛋白偏低是高龄结直肠癌患者5年OS的独立危险因素。

肿瘤神经脉管浸润、脉管内癌栓是近年发现的与恶性肿瘤患者预后密切相关的危险因素。脉管包括淋巴管和血管，是恶性肿瘤复发及转移的途径之一。神经脉管侵犯与结直肠癌的转移密切相关，与其他器官相比，消化道的淋巴管和毛细血管更丰富，肿瘤细胞侵入时更易形成脉管内癌栓。胃癌、前列腺癌及结直肠癌等多种恶性肿瘤中均存在神经脉管侵犯，是提示患者预后不良的主要病理指标。本研究神经/脉管侵犯患者36例，5年OS率为41.67%，明显低于不伴神经/脉管侵犯患者的63.25%，与桑温昌等研究结果相近。

黏液腺癌在病理切片上表现为腺癌组织中伴有大量的细胞外黏液，其量超过肿瘤成分一半及以上则称为黏液腺癌。印戒细胞癌也是属于黏液分泌型腺癌的一种特殊类型，其分泌的黏液可将细胞核挤在一旁形成弯月状，使细胞整体似一枚戒指而得名。这两种类型的腺癌可以发生于各种器官及组织中，但胃肠道相对较多见，其浸润性生长的特性使术后复发及转移风险更高，术后辅助放化疗的效果不佳，使黏液腺癌患者的预后较普通腺癌更差。中青年患者结直肠癌患者，更易发生印戒细胞癌/黏液腺癌，而老年患者的发生比例较低。本研究中印戒细胞癌/黏液腺癌患者21例（10.4%），5年OS率仅为38.10%，明显低于非印戒细胞癌/黏液腺癌患者的61.88%，Cox风险比例回归模型分析结果显示，印戒细胞癌/黏液腺癌是高龄结直肠癌患者5年OS的独立危险因素。

随着经济、医疗水平的提升，以及人民健康意识的觉醒，老年患者尤其是高龄结直肠癌患者也能从以手术为主的抗肿瘤治疗方案中获益，这一点已经被近年来的研究所证实。既往已有多项研究证实，腹腔镜结直肠癌根治术能达到和开腹手术一样的OS，且因其并发症少、术后恢复快等优点，已广泛应用于临床。本研究中腹腔镜手术患者5年OS率为71.79%，优于开腹手术患者的48.57%，这可能与以下两方面原因有关：①高龄患者机体恢复能力较差、手术耐受力差，因此，损伤较小、恢复较快的腹腔镜手术更适于高龄患者；②对于伴有术前肠梗阻、肿块更大、切除难度较高、术前营养状态较差的患者一般会选择开腹手术以提高切除率，缩短手术时间，拉低了此部分患者的OS率。本研究为单中心回顾性研究，纳入样本量较小，混杂因素较多，难以平衡，上述结论仍需要更多的研究来证实。

虽然根治性手术是目前非转移性结直肠癌患者最重要的治疗方法，但联合相应的术后辅助化疗能够明显改善患者的预后，这已经被多项研究证实有效。目前的化疗方案还是以氟尿嘧啶类药物为主，能对肿瘤细胞有强大的定向杀伤作用，卡培他滨是目前最常用的氟尿嘧啶类药物。奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物，与氟尿嘧啶有协同作用，常联合应用于结直肠癌的抗肿瘤治疗中。老年患者因一般情况较差常被限制应用术后辅助化疗，但有多项研究证实，老年甚至高龄结直肠癌患者接受基于氟尿嘧啶类药物的辅助化疗也能获得较好的疗效。本研究根据中华医学会肿瘤学分会《结直肠癌诊疗规范（2017版）》具有术后辅助化疗指征的患者共125例，其中仅48例患者接受了术后辅助化疗，占比38%，77例患者拒绝化疗，占比62%。单因素及多因素生存分析均显示，术后化疗是高龄结直肠癌患者5年OS的独立保护因素。

与中青年患者相比，老年患者在临床分期、分化程度、病理类型上均相对更优，理论上预后应该较中青年患者更好，但实际上两者的生存差异并无统一的定论。部分研究者认为老年患者的预后更差，也有研究称二者的预后无明显差异。在老年结直肠癌患者与中青年结直肠癌患者临床病理特点差距较大的前提下，各学者在预后方面的研究却难以达成一致性，这可能与以下三方面原因有关：①老年或高龄患者高血压病、心脏病、脑梗死、肺功能障碍、糖尿病、贫血、低蛋白血症等疾病发生率均明显高于中青年患者，术前体能状态更差，手术风险更高，术前穿孔发生率更高，这些因素均会增加术后系统性并发症的发生风险及围手术期病死率。本研究中127例（62.9%）患者至少伴有一种基础疾病，但与未合并基础疾病患者的5年OS率无明显差异，这可能是因为很多诊断没有记录在病历系统中，实际高龄患者伴随基础疾病的比例可能远远高于62.9%，以至于未观测到差异。②虽然已经有研究证实年龄与疗效间不存在明显的相关性，在不明显增加治疗相关不良反应的前提下，老年结直肠癌患者接受基于氟尿嘧啶类辅助化疗也能获得较好的疗效，但实际老年高龄患者对术后辅助治疗的抵抗心理较强，术后化疗意愿明显偏低。③老年患者，特别是高龄患者的生存获益很难确定，其预期寿命本就相对较短。多项研究以随访便捷的OS作为预后指标，而无病生存期（disease-free survival，DFS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）可能会更好地反映临床获益，但老年、高龄，甚至超高龄患者中，其评估和随访难度较大，难以获得有效的数据。

综上所述，高龄结直肠癌患者仍能从以手术为主、化疗为辅的综合治疗中获益，但术后化疗意愿低，判断预后时除N分期外还要综合考虑患者的年龄、术前白蛋白水平、术前CEA水平、病理类型是否为印戒细胞癌/黏液细胞癌、神经/脉管侵犯情况等。