结直肠神经内分泌癌患者临床病理特征与预后的关系

2021-07-19 10:04刘卓陶金华马德宁蔡奕波蒋来李德川朱玉萍
浙江医学 2021年12期
关键词:内分泌生存率直肠

刘卓 陶金华 马德宁 蔡奕波 蒋来 李德川 朱玉萍

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞,表现为从低度恶性到高转移性的系列异质性肿瘤,临床上较为少见,可分布于消化道、肺、卵巢、乳腺、甲状腺等处[1]。根据WHO 2019年版消化系统肿瘤分类标准[2],NEN可分为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET)和神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)。NEC 恶性程度高,侵袭能力强,多数患者就诊时就已经出现转移[2]。目前临床上结直肠NEC较为少见,发病率为0.6%~3.9%,但因其具有分化差、侵袭性强、转移早等特点而被逐渐重视[3]。本文回顾性分析28例结直肠NEC患者的临床资料,以探讨其临床病理特征与预后的关系,现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2012年1月1日至2020年7月31日在浙江省肿瘤医院接受手术治疗且术后病理证实为结直肠NEC的28例患者为研究对象,其中男17例,女11 例;年龄 34~81(56.4±12.6)岁;主要症状:腹痛 20 例,腹胀16例,大便次数增多6例,便血4例;肿瘤位置:结肠27例,直肠1例;就诊时发生转移14例,包括腹膜转移4例、肺转移1例、肝转移4例、卵巢转移2例、腹膜后淋巴结转移1例、肾上腺转移1例、肝和卵巢同时转移 1例;肿瘤最大直径 5.4(3.0,6.2)cm;肿瘤类型:混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoendocrine carcinoma,MANEC)11例,单纯 NEC 17例;突触素(synapsin,Syn)表达阳性22例;嗜铬粒素A(chromogranin A,CGA)表达阳性17例;神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)表达阳性21例;中位 Ki-67 增殖指数55%;采取根治性手术切除14例,姑息性手术切除14例。纳入标准:(1)临床病理资料、手术过程、治疗方案、随访记录均完整;(2)未合并其他原发恶性肿瘤。本研究经医院医学伦理委员会审查通过,所有患者签署知情同意书。

1.2 资料收集 收集患者性别、年龄、临床症状、病理学诊断结果以及肿瘤直径、转移、类型等资料,其中患者术后大体标本的病理学诊断依据WHO 2019年版NEN分类及分级标准[2]。

1.3 术后随访 以术后出院为随访起始时间,采用门诊复查、电话等方式进行随访,截止时间为2020年7月31日,随访终点为肿瘤相关死亡,共随访1.8~77.7[19.6(7.7,42.6)个月。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件。不同临床病理特征患者术后3年累计生存率比较采用χ2检验;绘制Kaplan-Meier生存曲线,采用log-rank检验比较预后。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床病理特征NEC患者术后3年累计生存率比较 就诊时是否发生转移以及不同肿瘤类型、Ki-67增殖指数的患者术后3年累计生存率比较,差异均有统计学意义(均P<0.05);不同性别、年龄、肿瘤直径以及Syn、CGA、NSE表达是否阳性患者术后3年累计生存率比较,差异均无统计学意义(均P>0.05),见表1。

表1 不同临床病理特征NEC患者术后3年累计生存率比较[例(%)]

2.2 生存曲线分析 28例患者术后3年累计生存率为50.0%(14/28),见图1。就诊时发生转移患者的预后明显差于未转移患者,差异有统计学意义(P<0.05),见图2;MANEC患者的预后明显差于单纯NEC患者,差异有统计学意义(P<0.05),见图3;Ki-67增殖指数>55%的患者预后明显差于≤55%的患者,差异有统计学意义(P<0.05),见图 4。

图1 28例结直肠神经内分泌癌(NEC)患者总体生存曲线

图2 就诊时是否发生转移患者生存曲线比较

图3 混合性腺神经内分泌癌(MANEC)与单纯神经内分泌癌(NEC)患者生存曲线比较

图4 Ki-67增殖指数>55%与≤55%的患者生存曲线比较

3 讨论

NEC是一组恶性程度较高、预后较差的NEN,可发生于全身各个部位,以消化道最为常见[1]。根据既往文献报道,在所有结直肠恶性肿瘤中,结直肠NEC占比为0.1%~3.9%,男性多于女性,多见于60~70岁人群[4-5];肿瘤位置主要在乙状结肠、直肠,其次为盲肠,很少发生于横结肠、降结肠[5]。本研究结果显示,男女比为1.55:1,平均发病年龄为56.4岁,肿瘤位置多数在右半结肠。

NET可分为功能性和非功能性两种。前者以类癌综合征为主要表现,临床表现为面色潮红、腹泻、哮喘、心悸等,既往文献报道仅15%~18%的NET会出现类癌综合征[6-7],而结直肠NEC患者出现类癌综合征的比例更低,部分文献报道仅1.6%[3,8]。多数结直肠NEC患者临床表现无特异性,主要为非特异性消化系统症状(腹痛、腹胀、食欲不佳等)和肿瘤相关症状(腹部包块、消化道出血等)[9],与普通腺癌难以鉴别,早期发现较为困难。本组病例无类癌综合征表现,主要症状为腹痛、腹胀,其中6例患者因急性肠梗阻接受急诊手术。结直肠NEC生物学行为差,易发生早期转移。有文献报道80%~93.4%的患者确诊时已经发生不同程度的转移,其中79.2%的患者发生区域淋巴结转移,38.5%~62.5%的患者出现肝转移[10-11]。本研究发现就诊时发生转移14例,其中肝转移、腹膜转移占比最高,其他还包括卵巢转移、肺转移、腹膜后淋巴结转移、肾上腺转移,恶性程度较高。

Syn、CGA、NSE在NET中阳性率较高,可作为NET主要免疫组化标志物。本研究28例患者Syn表达阳性22例,CGA表达阳性17例,NSE表达阳性21例,与相关文献报道基本一致[12-13]。本研究结果表明,以上免疫组化指标不能直接提示预后;但就诊时是否发生转移以及不同肿瘤类型、Ki-67增殖指数的患者术后3年累计生存率比较,差异均有统计学意义。结直肠MANEC较为罕见,患者就诊时多为晚期,既往文献报道近半数结直肠MANEC患者就诊时出现淋巴结转移或肝脏转移,预后较差[14-15]。本研究结果也提示MANEC患者的预后明显差于单纯NEC患者。Ki-67增殖指数与NEC预后有关,既往学者发现Ki-67增殖指数>60%的NEC患者预后明显差于≤60%的患者[16]。本研究结果显示28例患者中位Ki-67增殖指数为55%,Ki-67增殖指数>55%的患者预后明显差于≤55%的患者。

在NEC治疗方面,强调多学科综合治疗[17-19]。目前对于可切除的结直肠NEC,无论肿瘤有无转移,R0切除是目前首选治疗方法,遵循结直肠癌根治性切除的原则。对于初诊时存在转移的患者,以内科治疗为主,包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等。部分回顾性研究结果提示,对于一些转移负荷轻、Ki-67增殖指数较低、身体状况良好的患者,即使初诊时合并远处转移,仍可考虑包括姑息性手术切除的综合治疗方案[20-21]。本研究有14例同期转移患者因存在腹胀等肠梗阻症状而接受姑息性手术,6例因急性肠梗阻接受急诊手术,20例患者术后接受包括铂类化疗药物在内的全身治疗方案。目前关于结直肠NEC的治疗经验较少,循证医学依据也不是特别充分,建议临床上通过多学科团队讨论后制定个性化治疗方案。

综上所述,结直肠NEC是一类侵袭性强、恶性度高、预后不良的少见肿瘤,临床表现无特异性,少数可以表现为类癌综合征。就诊时发生转移、MANEC、Ki-67增殖指数增高的结直肠NEC患者预后较差。治疗上强调多学科综合诊治,手术R0切除是目前首选治疗方法。

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