结直肠神经内分泌癌患者临床病理特征与预后的关系

刘卓 陶金华 马德宁 蔡奕波 蒋来 李德川 朱玉萍

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，表现为从低度恶性到高转移性的系列异质性肿瘤，临床上较为少见，可分布于消化道、肺、卵巢、乳腺、甲状腺等处[1]。根据WHO 2019年版消化系统肿瘤分类标准[2]，NEN可分为神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。NEC 恶性程度高，侵袭能力强，多数患者就诊时就已经出现转移[2]。目前临床上结直肠NEC较为少见，发病率为0.6%～3.9%，但因其具有分化差、侵袭性强、转移早等特点而被逐渐重视[3]。本文回顾性分析28例结直肠NEC患者的临床资料，以探讨其临床病理特征与预后的关系，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2012年1月1日至2020年7月31日在浙江省肿瘤医院接受手术治疗且术后病理证实为结直肠NEC的28例患者为研究对象，其中男17例，女11 例；年龄 34～81（56.4±12.6）岁；主要症状：腹痛 20 例，腹胀16例，大便次数增多6例，便血4例；肿瘤位置：结肠27例，直肠1例；就诊时发生转移14例，包括腹膜转移4例、肺转移1例、肝转移4例、卵巢转移2例、腹膜后淋巴结转移1例、肾上腺转移1例、肝和卵巢同时转移 1例；肿瘤最大直径 5.4（3.0，6.2）cm；肿瘤类型：混合性腺神经内分泌癌（mixed adenoendocrine carcinoma，MANEC）11例，单纯 NEC 17例；突触素（synapsin，Syn）表达阳性22例；嗜铬粒素A（chromogranin A，CGA）表达阳性17例；神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）表达阳性21例；中位 Ki-67 增殖指数55%；采取根治性手术切除14例，姑息性手术切除14例。纳入标准：（1）临床病理资料、手术过程、治疗方案、随访记录均完整；（2）未合并其他原发恶性肿瘤。本研究经医院医学伦理委员会审查通过，所有患者签署知情同意书。

1.2 资料收集 收集患者性别、年龄、临床症状、病理学诊断结果以及肿瘤直径、转移、类型等资料，其中患者术后大体标本的病理学诊断依据WHO 2019年版NEN分类及分级标准[2]。

1.3 术后随访 以术后出院为随访起始时间，采用门诊复查、电话等方式进行随访，截止时间为2020年7月31日，随访终点为肿瘤相关死亡，共随访1.8～77.7[19.6（7.7，42.6）个月。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0统计软件。不同临床病理特征患者术后3年累计生存率比较采用χ2检验；绘制Kaplan-Meier生存曲线，采用log-rank检验比较预后。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床病理特征NEC患者术后3年累计生存率比较 就诊时是否发生转移以及不同肿瘤类型、Ki-67增殖指数的患者术后3年累计生存率比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；不同性别、年龄、肿瘤直径以及Syn、CGA、NSE表达是否阳性患者术后3年累计生存率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 不同临床病理特征NEC患者术后3年累计生存率比较[例（%）]

2.2 生存曲线分析 28例患者术后3年累计生存率为50.0%（14/28），见图1。就诊时发生转移患者的预后明显差于未转移患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见图2；MANEC患者的预后明显差于单纯NEC患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见图3；Ki-67增殖指数＞55%的患者预后明显差于≤55%的患者，差异有统计学意义（P＜0.05），见图 4。

图1 28例结直肠神经内分泌癌（NEC）患者总体生存曲线

图2 就诊时是否发生转移患者生存曲线比较

图3 混合性腺神经内分泌癌（MANEC）与单纯神经内分泌癌（NEC）患者生存曲线比较

图4 Ki-67增殖指数＞55%与≤55%的患者生存曲线比较

3 讨论

NEC是一组恶性程度较高、预后较差的NEN，可发生于全身各个部位，以消化道最为常见[1]。根据既往文献报道，在所有结直肠恶性肿瘤中，结直肠NEC占比为0.1%～3.9%，男性多于女性，多见于60～70岁人群[4-5]；肿瘤位置主要在乙状结肠、直肠，其次为盲肠，很少发生于横结肠、降结肠[5]。本研究结果显示，男女比为1.55:1，平均发病年龄为56.4岁，肿瘤位置多数在右半结肠。

NET可分为功能性和非功能性两种。前者以类癌综合征为主要表现，临床表现为面色潮红、腹泻、哮喘、心悸等，既往文献报道仅15%～18%的NET会出现类癌综合征[6-7]，而结直肠NEC患者出现类癌综合征的比例更低，部分文献报道仅1.6%[3，8]。多数结直肠NEC患者临床表现无特异性，主要为非特异性消化系统症状（腹痛、腹胀、食欲不佳等）和肿瘤相关症状（腹部包块、消化道出血等）[9]，与普通腺癌难以鉴别，早期发现较为困难。本组病例无类癌综合征表现，主要症状为腹痛、腹胀，其中6例患者因急性肠梗阻接受急诊手术。结直肠NEC生物学行为差，易发生早期转移。有文献报道80%～93.4%的患者确诊时已经发生不同程度的转移，其中79.2%的患者发生区域淋巴结转移，38.5%～62.5%的患者出现肝转移[10-11]。本研究发现就诊时发生转移14例，其中肝转移、腹膜转移占比最高，其他还包括卵巢转移、肺转移、腹膜后淋巴结转移、肾上腺转移，恶性程度较高。

Syn、CGA、NSE在NET中阳性率较高，可作为NET主要免疫组化标志物。本研究28例患者Syn表达阳性22例，CGA表达阳性17例，NSE表达阳性21例，与相关文献报道基本一致[12-13]。本研究结果表明，以上免疫组化指标不能直接提示预后；但就诊时是否发生转移以及不同肿瘤类型、Ki-67增殖指数的患者术后3年累计生存率比较，差异均有统计学意义。结直肠MANEC较为罕见，患者就诊时多为晚期，既往文献报道近半数结直肠MANEC患者就诊时出现淋巴结转移或肝脏转移，预后较差[14-15]。本研究结果也提示MANEC患者的预后明显差于单纯NEC患者。Ki-67增殖指数与NEC预后有关，既往学者发现Ki-67增殖指数＞60%的NEC患者预后明显差于≤60%的患者[16]。本研究结果显示28例患者中位Ki-67增殖指数为55%，Ki-67增殖指数＞55%的患者预后明显差于≤55%的患者。

在NEC治疗方面，强调多学科综合治疗[17-19]。目前对于可切除的结直肠NEC，无论肿瘤有无转移，R0切除是目前首选治疗方法，遵循结直肠癌根治性切除的原则。对于初诊时存在转移的患者，以内科治疗为主，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等。部分回顾性研究结果提示，对于一些转移负荷轻、Ki-67增殖指数较低、身体状况良好的患者，即使初诊时合并远处转移，仍可考虑包括姑息性手术切除的综合治疗方案[20-21]。本研究有14例同期转移患者因存在腹胀等肠梗阻症状而接受姑息性手术，6例因急性肠梗阻接受急诊手术，20例患者术后接受包括铂类化疗药物在内的全身治疗方案。目前关于结直肠NEC的治疗经验较少，循证医学依据也不是特别充分，建议临床上通过多学科团队讨论后制定个性化治疗方案。

综上所述，结直肠NEC是一类侵袭性强、恶性度高、预后不良的少见肿瘤，临床表现无特异性，少数可以表现为类癌综合征。就诊时发生转移、MANEC、Ki-67增殖指数增高的结直肠NEC患者预后较差。治疗上强调多学科综合诊治，手术R0切除是目前首选治疗方法。