计算机辅助药物设计MOOC课程建设与创新人才培养

许 芳，郭嘉亮，徐 俊，陆小云，丁 克，孙平华

（暨南大学 药学院，广东 广州 510632）

近年来，我国医药行业蓬勃发展。作为保障我国国计民生和人民健康的重要高新科技产业，新药研发能力是促进我国医药产业健康、稳定和蓬勃发展的技术保障[1]。当前，医药行业的研发正处于从仿制药到原创药的巨大变革阶段，药学人才的培养至关重要。传统药学主要以多媒体和板书方式授课，难以激发学生学习兴趣。再者课程缺乏与前沿研究热点的衔接，与实际药学进展关联有限。如何培养具有创新能力的药学人才已逐渐成为药学学科建设改革中迫切需要解决的重要课题[2]。药学教育自身的特点是实践性和应用性较强，培养具有产业创新能力和创业创新能力的药学专业人才必须要从药学专业教育改革上下功夫，探索式前进[3]。

药学学科是暨南大学优势学科，2017年进入“双一流”学科名单，已建成创新药物研究“985优势学科创新平台”，获批成立中药及天然药物2011协同创新中心等。依托于学科资源平台优势背景下，基于“药物研发链”和“专业课程链”（以下简称“双链融合”）教学模式的大药学创新药学人才培养理念，开创设计了大药学CADD-MOOC课程，将特色的创新药物研发链与CADD课程的教学有机结合。课程入选首批教育部国际教学平台，更在2020年新型冠状肺炎疫情防控期间获得教育部高等学校药学类专业教学指导委员会首批推荐的在线教学资源。本文通过对暨南大学药学院开设的CADD-MOOC课程建设展开讨论。

1 CADD课程开设现状及面临的发展局限

自20世纪60年代化合物结构和活性关系的提出，到90年代计算机技术的迅猛发展及构效关系新算法的发展，药物化学和计算机技术交叉发展的研究诞生了计算机辅助药物设计（Computer Aided Drug Design, CADD）技术。目前该技术已经广泛发展并融入到当今药物研发过程中。如应用该技术成功设计HIV蛋白酶抑制剂Indinavir和唾液酸酶抑制剂成功上市并进入临床，标志着传统药物研发与计算机辅助有机结合[4]。其设计具有广泛性和模拟性，已成为当前国内外研究机构最为青睐的药物设计和研究方法之一。CADD已成为药学专业人员必须掌握的技术之一。国内外大部分高校和科研院所的生物、化学、药学类专业均开设了 CADD这门课程。在药学专业本科生和研究生教育阶段，开设CADD课程，将有助于培养学生药物设计开发创新能力的培养。CADD这门课程授课对象广泛，除了生物与医药大药学领域的本科生和研究生以外，还包括其他制药及相关行业的科研工作者及从业人员。CADD亦属于应用型学科，具有综合性强、专业性强和实操性强的特点，而目前传统的CADD教学模式存在一定的局限性，上课地点、时间和教师面对面辅导时长受限，空间和场地设备条件的限制，难以满足不同阶段学生的学习需求。因此，探索一种新型的教学模式对推动CADD教学以及创新型药学人才的培养具有积极的促进作用。

课程特点：（1）CADD是一门综合性很强的应用型学科。伴随大分子晶体学、分子生物学、多维核磁技术和计算机技术的发展，通过对受体和小分子配体分子结构解析的不断深入，分析分子动力学、量子力学、结构-活性关系等基础数据研究药物对分子靶点作用的药效团模型，辅助设计药物。要求学习者具有多学科综合背景，有助于培养学生利用综合多学科知识解决实际复杂的生物或药物问题的能力。（2）CADD主要内容涉及：药物设计、定量构效关系等三维药效团模型。近年来，已有多个 CADD 软件相继开发：如 MOE（Molecular Operating Environment）、Schrӧdinger suite、Discovery Studio和Sybyl-X。四大计算软件囊括了“CADD”的所有算法，并不断的更新优化。这门课程的实践性较强，可极大地提高学习者的动手能力，以及对药物结构和活性的合理估计能力。

现有缺陷和不足在于课程设置往往受到课时安排的限制，难以在短期内深入透彻的将多学科交叉的课程内容讲述清楚，导致“教”与“学”形成裂缝，易浮于表面，“只知其然，不知其所以然”；再者，短期内固定的课程内容和统一的上机训练模式相对枯燥，难以激发学生求知兴趣，难以提高学生创新能力；此外，课程教学一般相对滞后于软件开发的进度，容易出现学生学习内容和实际药物设计软件现状脱节的现象。

2 CADD-MOOC课程建设

大规模在线开发课程——慕课（Massive Open Online Course, MOOC），是近年来“互联网+教育”的发展产物。慕课课程主要通过网络实施教学，具有大规模、开放的特点。与普通在线教学课程的区别和优势在于，MOOC课程在教学资源上更加“精品化”和“精细化”、“个别化”和“个性化”、“交互性”和学生的高度“可参与性”，能更大程度调动学生学习自主性和学习兴趣[5]。鉴于 CADD在药学领域发挥越来越关键的作用，已成为与“药物研发”与“药学人才培养”密切相关的交叉学科。同时传统CADD教学存在一定的局限性，因此积极推进CADD课程建设改革，建立CADD慕课体系能够有效地发挥学生的学习主动性和积极性，使药学及其相关领域的更多学习人员和科研工作人员更好的学习和运用这门技术[1]。

Fig. 1 The schematic diagram of CADD-MOOC curriculum system图 1 CADD-MOOC课程体系示意图

2.1 开放型MOOC课程资源的整合

2.1.1 学科基础知识体系资源整合

Fig. 2 Innovative combination of MOOC curriculum knowledge system图 2 MOOC课程知识体系创新组合

MOOC课程的教学核心是“以学生为中心”，碎片化学习方式要求课程知识体系的设计需要模块化，既保留完整的知识体系，又需要短小精悍，每个模块详细化，但又不散乱。在药学创新人才培养思维模式下，以药物研发设计为主线，构建药物研发设计的CADD-MOOC课程知识体系。

结合CADD慕课课程知识点，建立树形脉络知识体系，将计算机、药学、化学、生物化学等基础学科知识以短小精悍契合课程内容的小型文档，重视药物开发案例的拓展。同时，涉及到的基本能量公式和参数设置的意义也设置帮助文档方便部分学生深入学习的需要。例如，定量构效关系普遍公式的推导及其参数设置的意义，帮助学生进一步理解3D-QSAR。作为一门交叉学科，应提供基础知识体系供学生查阅和及时补充，无机化学、有机化学、生物化学等基础知识性教材应根据国际药物产业研发趋势所需实时更新[6-7]。

2.1.2 合理整合许可使用的CADD软件资源

新药研发的三个阶段包括先导化合物的发现、新型药物的优化、药物临床转化和开发。其中，先导化合物发现和新药的优化是CADD主要的研究领域。当前市场上主要应用的计算机辅助软件有三类，一是基础化学软件：绘图软件Chemdraw，核磁谱图软件MestReNova和结构搜索软件SciFinder Scholar等；二是药物设计开发类软件：MOE、Sybyl X、Schrӧdinger suite和Discovery Studio等；三是成图软件：Pymol。与之相关的软件培训资源配套以模块化形式附在相关软件的使用模块，方便不同层次的学生随时查阅和联系。

2.1.3 整合CADD教材资源

创新药物设计 MOOC课程应以药物研发设计为主线为学习者提供教材资源，重视药物开发案例的教育和引导。主要教材有《药物化学》《药物化学》（案例版）《计算机辅助药物设计学导论》《计算机辅助药物设计》《药物设计学》。鉴于课程的开放性和学习者的自身基础，可自主选择课程推荐的教材，其中主干教材包括《计算机辅助药物设计》和《药物设计学》等，要求学生根据需要系统自学。

2.2 创新课程教学模式

Fig. 3 The innovative course teaching mode of MOOC图 3 MOOC创新课程教学模式

创新思想贯穿课程设置始终，激发学生学习兴趣为导向。根据当前药物研发设计的四个重要模块：同源模建、定量构效关系、分子对接、药效团合理编排课程，涵盖Pharmacophore modelling，Quantitative structure-activity relationship (QSAR)，Docking，Molecular dynamic (MD)，ADMET，Virtual screening和Homology modeling等内容。传统授课方式是针对内容理论知识要点的讲解加有关软件的操作演示，学生学习模式化和单一化。创新CADD-MOOC课程将破除课程设置的壁垒，课程设计上分为理论教学和实践教学。

首先，CADD涉及的学科门类众多，短期内要求学生掌握各门知识难度较大，需要在必要阶段通过线上课程给予学生指导。重点阐明一些关键性原理和知识，应结合不同层次学习者的需求给予指导。例如，同源模建，包括了从基因序列、蛋白质结构及其功能，以及小分子和大分子结合（可逆、非可逆、变构）等等知识体系，要求学习者具有良好的数学、计算化学、结构化学、生物化学、组合化学、药物化学、结构生物学、分子生物学、化学生物学、细胞生物学、生理学、生物信息学以及各种物理化学实验技术（核磁共振和X射线晶体学等）。MOOC课程资源为学习者提供了这些基础知识的储备资源库，学习者只需要动动手指即可获取相关所需的学习资源。同时同步设置了学情反馈讨论，针对重点问题鼓励学习者展开讨论并给予详细补充。

其次，线下辅以大量研究实例，学生通过动手实操加深理解。在线MOOC课程设计中，以电影《我不是药神》引入药物设计研发的价值，将静态的课程画面变成动态画面，如动画演示小分子和大分子结合过程，真实再现了小分子的作用方式。激发学习者的学习积极性，如结合任课教师的成功研究案例：DDR1抑制剂的研究，实例讲述抑制剂与DDR1晶体结构对接的过程（https://www.icourse163.org/course/1007JNU037-1207113806?utm_campaign=share）。

再次，通过布置开放性课程练习作业鼓励学生结合个人的专业特点“提出问题，解决问题”。鼓励学生带课题开展学习，根据目前的研究课题，合理提出设计或虚拟筛选类的研究型小课题。学习者可以边学习边动手实践，并在实践中发现学有不足之处，及时与教师反馈互动。学习者通过模块化学习，专题训练和实践操作同步进行，多方面巩固。

2.3 多维考核体系

Fig. 4 Multidimensional assessment system图 4 多维考核体系

有别于传统课题授课模式的慕课课程，笔者提出创新多角度考核体系判断学生对课程知识的掌握。首先，学生学习CADD课程视频的时间，随堂完成练习测验，在线答题情况等，作为每次学习课程的痕迹记录成绩，该部分占总成绩的25%；其次，章节测验、期中和期末考试，作为学习情况的考核判定，该部分占总成绩的35%；再次，重视评判学生的动手能力，以及学生学以致用的能力。开放探究性作业（例如通过拟定和自定的靶标展开分子设计和筛选等），该部分占总成绩35%。为了进一步激发学生学习兴趣，在课程论坛定期展开研究热点问题的讨论，鼓励学生提出问题（研究课题困惑、兴趣等等），根据学生发帖和回帖情况可判断学生学习兴趣的侧重面，该部分占总成绩的5%。

3 建设成效

药学创新人才的培养，须紧密围绕三个标准来开展设置课程，即：“扎实的药学专业基础”“宽广的药物应用与研发视野”“超强的实践动手能力”[8]。根据这一培养理念，暨南大学药学院尝试探索“大药学”学科创新人才培养的“双链融合”培养模式。同时，暨南大学建立创新药物研究“985优势学科创新平台”，药学学科入选“双一流”学科建设，助力建设药学学科。在良好的资源平台优势支持下，CADD-MOOC课程自上线开课两期已经拥有近万学员，并且教学反馈良好。在 2020年初新型冠状肺炎爆发期间，按照《应对新型冠状病毒感染肺炎疫情工作领导小组办公室关于在疫情防控期间做好普通高等学校在线教学组织与管理工作的指导意见》（教高厅[2020]2号）要求，教育部高等学校药学类专业教学指导委员会（以下简称“教指委”）向全国举办药学类专业（包括临床药学、制药工程、生物制药等专业）的高校发出关于在疫情防控期间充分利用在线教学资源开展在线教学，保证“停课不停教、停课不停学”的倡议。暨南大学药学院推出的CADD慕课列入教指委推荐在线教学资源（第一批）。由于课程开展获得的良好教学反馈和效果，2020年4月在广东省本科高校在线课程评比中被评为本科高校疫情防控阶段在线教学优秀案例二等奖。2020年5月入选首批教育部中国高校在线教学国际平台“爱课程”国际平台、“学堂在线”国际版。

4 总结和讨论

MOOC课程是新时代下传统教育和互联网结合的产物，为我国高等教育体制和教学改革带来巨大的机遇与挑战。作为全新的网络教育模式，MOOC课程给学生学习带来优质资源的共享和最大的学习自由度；这种大规模和学生支配的教学模式也给传统教师为主导的教学模式带来巨大冲击。从“教师主导”到“分享式授业解惑”，应进一步改革和创新。CADD这门课程是药学专业学生拓展药物设计和创造能力的必备课程之一，该课程教学效果将直接影响“大药学”拔尖人才的培养[9]。新兴CADDMOOC课程教学模式可突破课程地域和时间限制，最大程度发挥学生学习的积极主动性和创造性，也为药学和相关领域的学习和科研工作人员提供了便利的学习资源[10-12]。基于暨南大学药学院“药学研发链”和“专业课程链”相融合的课程教学理念，CADD-MOOC课程开展创新型课程教学建设，将有助于创新型“大药学”人才培养，也为中国慕课课程教学改革与实践提供了可靠依据。