坤泰胶囊对早期卵巢储备功能降低的育龄期患者临床疗效分析

柳肃芬

卵巢储备功能直接影响女性生殖能力和内分泌的功能。若卵巢产生卵母细胞的数量减少、质量下降［1］,临床上则称为卵巢储备功能降低(Diminished Ovarian Reserve,DOR)。导致DOR 的原因目前尚不明确,可能与遗传、免疫、环境因素等有关,还与不恰当的节育措施、慢性疾病、感染及手术史以及不良生活嗜好等密切相关［2］。其发生率有文献报道约为 10%［3］,并有逐年上升及低龄化趋势［4］。如不积极行进治疗,可能会在1～6 年内进一步发展为卵巢早衰(POF),严重影响女性的身心健康［5］。DOR 是生殖健康领域研究的热点和难点,目前对DOR 治疗尚无确切有效的治疗方法。育龄期女性随着FSH 升高,其受孕力开始下降,在辅助生殖领域一致认为,当FSH>15 IU/L,IVF 受孕力明显降低,故临床上早期识别和及时干预尤为重要。既往关于坤泰胶囊对卵巢功能改善的研究,都基于联合用药,又因为不同程度的DOR 预后完全各异,既往研究并且没有区分不同阶段的DOR,使得其作用疗效没有完全显示出来。故本研究将着眼于早期DOR 的育龄期患者,观察坤泰胶囊对这部分患者卵巢功能改善的情况。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院2018 年6 月～2019 年6 月确诊为早期DOR 育龄期患者45 例,年龄20～35 岁,平均年龄(30.23±3.62)岁。

1.2诊断标准 DOR 诊断标准,依据《实用妇科内分泌学(第2 版)》［6］及《临床诊疗指南·妇产科学分册》［7］制定如下：①FSH:10～40 IU/L；②AMH<3.31 mg/L(年龄20～30 岁),AMH<1.55 mg/L(年龄31～40 岁)；③AFC<5 个。本研究着眼于FSH 为10～15 IU/L 的极早期DOR患者,其余诊断标准同上,符合2 项即可。

1.3纳入及排除标准

1.3.1纳入标准 ①年龄20～35 岁；②符合DOR 的西医诊断标准；③近3 个月内未接受相关激素者治疗。

1.3.2排除标准 ①染色体异常者；②合并有严重心肝肾疾病或精神病患者；③未能遵医嘱用药不能随访者。

1.4治疗方法 口服坤泰胶囊(贵阳新天药业股份有限公司),2 g/次,3 次/d,共治疗3 个月。

1.5观察指标及判定标准 分析就诊原因、不同治疗时期的月经周期、经量及经期改善效果以及治疗前后相关指标(FSH、AMH、AFC)的变化。

1.5.1月经周期、经量及经期改善疗效判定标准 依据《中药新药临床研究指导原则》拟定［8］,结合本调查特点,患者临床体征与症状消失为显效；患者临床体征与症状有所好转为有效；患者临床体征与症状没有任何改善或者病情加重为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。患者治疗前后月经期第3 天抽血检查(AMH 测定没有月经周期要求)。

1.5.3卵巢内基础AFC 测定 在早卵泡期(本研究统一定为月经第3 天)经阴道超声检测卵巢中的窦卵泡数(直径2～10 mm)。

1.6统计学方法 采用SPSS10.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1就诊原因分析 就诊原因为月经问题的患者共31 例(68.9%),其中经量减少占比为54.8%、周期改变占比25.8%、停经占比19.4%,孕前检查发现的患者共9 例(20.00%),其中伴有月经问题占比55.5%、无明显月经问题占比44.4%；不孕患者为5 例(11.1%),其中伴有月经问题占比60.0%、无明显月经问题占比40.0%。见表1。

表1 就诊原因分析(n,%)

2.2不同治疗时期月经周期、经量及经期改善效果 除不孕及孕前检查无明显月经问题者,共36 例,治疗1 个月后总有效率为5.6%,治疗后2 个月,总有效率为61.1%,治疗后3 个月,总有效率可高达91.7%。见表2。

表2 36 例患者不同治疗时期月经周期、经量及经期改善效果(n,%)

2.3治疗前后FSH、AMH、AFC 水平比较 FSH 随着用药的时间延长呈动态下降趋势、AMH 呈动态上升趋势,治疗后2、3 个月患者的FSH(11.65±1.62)、(9.87±1.50)IU/L 均低于治疗前的(13.16±1.82)IU/L,差异具有统计学意义(P<0.05)。20～29 岁、30～35 岁患者治疗后3 个月后AMH 水水平分别为(3.80±0.26)、(2.29±0.68)mg/L均高于治疗前的(3.07±0.48)、(1.67±0.71)mg/L,所有患者治疗后3 个月的AFC(6.13±0.64)个高于治疗前的(5.0±0.85)个差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 36 例患者治疗前后FSH、AMH、AFC 水平比较()

表3 36 例患者治疗前后FSH、AMH、AFC 水平比较()

注：与本组治疗前比较,aP<0.05

3 讨论

DOR 是临床常见的疾病,但早期因其临床症状不明显,患者自身不重视,而得不到及时诊治,就诊时往往已经发展到比较严重的地步。药物治疗的临床有效率大大降低,尤其是那些有生育需求的人群。本调查研究显示,对于早期DOR 患者,有68.9%的患者就诊原因为月经异常,另有11.1%为不孕患者及20.00%孕前检查时发现,而这部分患者,部分并没有临床症状,很有可能被临床忽略,而得不到及时处理。

对于DOR 的治疗,西医主要采用激素补充治疗,对于恢复月经周期立竿见影。但从长远看,无法改善卵子质量及生育结局。并且因多数激素类药物在服用过程中禁忌证及不良反应比较多,一旦停药病情容易反复。而且疗效个体差异大,部分患者不愿接受,长期用药的安全性也有待于进一步研究。中医药在调节生殖内分泌功能方面有其独特的优势,其治疗具有多系统、多靶点、多环节的整体调节功能,可从根本上达到治疗的目的［9］。无论从症状、内分泌等指标及妊娠结局等方面都有所改善［10］,运用中医药治疗可以弥补现代医学在这方面的不足。

坤泰胶囊由熟地黄、黄连、白芍、阿胶、黄芩和茯苓六味中药材组成,该配伍具有滋阴养血、调节阴阳的作用。有实验表明［11］,坤泰胶囊可改善血清中FSH 和LH 水平,参与下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌调节；还可上调卵巢内超氧化物歧化酶等蛋白质的表达,发挥抗氧化和抗凋亡的作用,进而改善卵巢功能［12］。

本研究结果显示,连续用坤泰胶囊2 个月后,基础FSH 明显下降并趋正常水平,继续用药则维持并进一步向好改变。在用药初期,FSH 下降不明显。这与临床观察到有效率基本一致。连续用药3 个月后,临床可观察到疗效凸显。AMH 的改善略滞后于FSH 变化,基本是连续用药3 个月后才得以明显改善,并且在后续治疗的观察中,AMH 显示稳定。AFC 变化与AMH呈正相关,并且变化一致,只有连续用药达3 个月后,超声检查AFC 才有满意改善,并且后续检测有优势卵泡的生成。从以上观察中,作者认为,早期DOR 以及有DOR 倾向患者及时足疗程单一应用坤泰胶囊,对于改善其卵巢功能有很好的疗效,对于个别治疗不理想患者积极加用激素治疗,使其不继续进展。但因为中药治疗不是一蹴而就,周期相对延长,显效较为缓慢,应用过程中需要同患者积极沟通,增加患者用药依从性,从而取得良好治疗效果。总体看,坤泰胶囊在妇科内分泌方面发展前景良好,其作用及功效值得进一步进行探究。当然,对于早期DOR 患者的预防仍然很重要,保持良好的生活习惯、避免医源性卵巢损伤、精神心理的及时干预等都可以有效防护卵巢功能。期待综合的评估和干预手段切实解决患者病痛。

综上所述,对早期DOR 患者,即使无任何临床症状,也需要及时干预,单用坤泰胶囊绝大部分可以缓解和逆转早期DOR 的临床症状及生化指标,用药需要足疗程。