听神经病谱系障碍患儿的ASSR特征

彭峤琛 吴秀娟 郭薇燕 覃少进 李琰

听性稳态反应(ASSR)的调幅音频谱较窄，对基底膜的刺激部位也较窄，因此ASSR具有频率特异性，是普遍用于临床的客观听力检测方法。行为听阈和ASSR阈值相关性较高，特别是重度及其以上的听力损失者［1～7］。听神经病(auditory neuropathy，AN)由Starr等最早命名，定义为因第Ⅷ颅神经耳蜗支受损引起的一种临床表现特殊的感音神经性耳聋，听力学表现为耳声发射(OAE)和(或)耳蜗微音电位(cochlear microphonic，CM)正常而听性脑干反应(ABR)缺失或严重异常的听功能障碍[8]。听神经病谱系障碍(auditory neuropathy spectrum disorder，ANSD)能更好地诠释这个疾病[9]。随着听觉检测技术的发展，婴幼儿ANSD得到广泛关注，本文旨在通过比较ANSD患儿和极重度感音神经性聋患儿的ASSR阈值，探讨ANSD患儿行ASSR检测的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年7月～2020年6月在广州市妇女儿童医疗中心听力中心诊断为ANSD的45例(85耳)患儿(观察组)为研究对象，其中男30例，女15例，年龄为3个月～4岁10个月，平均年龄15±15个月，选取ABR 100 dB nHL强度刺激时未引出反应的耳侧纳入研究，DPOAE均可引出，鼓室图为“A”型，镫骨肌反射未引出，其中40例双侧ANSD，4例单侧ANSD，1例为双侧ANSD(其左耳ABR阈值为80 dB nHL，予排除左耳)。选取32例（64耳）诊断为双侧极重度感音神经性聋的患儿为对照组，其中男21例，女11例，年龄2个月～4岁2个月，平均14±13个月，双侧ABR100 dB nHL强度刺激时均未引出反应，DPOAE未引出，鼓室图为“A”型，镫骨肌反射未引出。

1.2 检查方法

所有患儿均口服10%水合氯醛溶液进入睡眠后，在本院听力中心进行ASSR测试，室内噪声＜30 dB(A)。测试前用电耳镜检查患儿外耳道，清理外耳道耵聍。采用美国GSI Audera ASSR系统，使用钮扣式电极，记录电极置于前额正中紧靠发际处，参考电极置于左右乳突，地极置于鼻根部，极间阻抗≤3 kΩ。刺激声为调幅调制声，载波频率分别为0.5、1、2、4 kHz，调制频率分别为74、81、88、95 Hz。插入式耳机型号为Model TIP-50，单频率单耳测试，若测试耳在仪器最大强度给声时未能引出反应则以120 dB HL计算，以便于统计。

1.3 统计学方法

采用SPSS Statistics 19.0统计软件对观察组和对照组的数据行t检验。

2 结果

两组患儿左右耳0.5～4 kHz的ASSR阈值见表1，观察组双耳各频率ASSR阈值均极显著低于对照组(P＜0.01)。观察组患儿左右耳各频率ASSR阈值无统计学差异(P＞0.05)，对照组患儿左右耳各频率ASSR阈值无统计学差异(P＞0.05)。

表1 两组患儿双耳各频率ASSR 阈值(dB HL)

3 讨论

听神经病谱系障碍早期诊断和合理干预有利于婴幼儿患者的听力及语言功能发育。其听力学诊断标准为耳声发射(OAE)正常和/或耳蜗微音电位(CM)正常引出、听性脑干反应(ABR)缺失或严重异常，可伴有中枢或周围性病变。因耳蜗内毛细胞受损和听神经突触和/或听神经本身功能不良导致的听力障碍[8]。诊断ANSD主要是耳蜗外毛细胞功能测试和听神经功能测试。

听性稳态反应是由调频调幅的声信号刺激，根据快速傅立叶变换原理(fast Flourier’s transformation)，利用计算机平均技术和频率分析技术从脑电图(EEG)中得出的诱发反应波［10］。ASSR的记录是在频域分析的基础上，调制信号刺激听觉系统产生与之相位锁定的反应，即锁相现象。与ASSR不同，ABR波形的引出需要神经递质被释放到突触间隙从而引起大量神经纤维同步放电，其时域变化(Ⅰ-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波间期)有助于对蜗性和蜗后聋进行鉴别诊断。ANSD患者的听神经元失去时间的锁相性，但听神经存在一定的非同步放电传到中枢［9］。ASSR的发生源是皮层或脑干，低位脑干和整个听神经系统均参与其反应的形成，参与其反应的成分比ABR多［11，14］，故本研究中ANSD组患儿的ABR以仪器最大给声强度(100 dB nHL)刺激均未引出反应，但ASSR各频率均可记录到不同程度的可重复反应，能反映患儿皮层的听阈。

随着感音神经性聋患儿听阈的提高，ABR与ASSR相关性增加，4 kHz相关系数可达0.96[12，13]。本研究中ANSD组的ASSR各频率阈值明显低于极重度感音神经性聋患儿组，与其ABR结果差异大，相关性小(尤其是4 kHz)，因此认为ABR与ASSR结果不一致性是ANSD的又一特征。该结论与王大勇[14]、赵建东[15]、史伟[16]等学者研究一致，对于不能进行行为测听及言语测听的婴幼儿尤为重要，早期确诊，从而进行合理干预；不能确诊者定期复查和随访。

本研究中ANSD患儿的ASSR阈值整体从低频到高频逐渐降低，其中4 kHz阈值明显较低，呈上升型听力图，与赵建东等［15］研究一致，是ANSD患儿的听力学特点。表现为低频听力损失可能的原因有：其一低频感知依靠放电速率，取决于听神经对声音的定时锁相能力，高频声音的感知则取决于兴奋的纤维部位，有部分神经元活动能完成高频的感知觉察[17]；其二为编码低频声音的听神经纤维在蜗后部分最长，容易因ANSD影响受损，而编码中频声音的神经纤维最短，位于耳蜗底的回末端，不容易因ANSD受累，故ASSR阈值一般在4 kHz处较低[18]。

Rance[10]，许政敏[11]，赵建东［15］等研究听神经病谱系障碍患者的ASSR阈值和行为测听阈值的相关性较低，而单纯耳蜗性病变患者ASSR阈值与行为测听阈值有很高的相关性。本研究中患儿年龄较小，精神发育迟缓不能配合行为测听，未能获得行为测听和ASSR的相关性。

临床中ANSD患儿有部分DPOAE可引出，有部分不能引出。本研究选取的ANSD患儿DPOAE均可引出，极重度感音神经性聋患儿的DPOAE不能引出。DPOAE反映的是耳蜗外毛细胞功能，本研究中的ANSD患儿外毛细胞功能基本完好，SNHL患儿的外毛细胞功能已损伤，影响外毛细胞对耳蜗传入通路的驱动效应，减弱声刺激时基底膜振动的幅度，降低了频率选择性［19］。这种外毛细胞功能损伤可能造成极重度感音神经性聋患儿的ASSR阈值比ANSD患儿高，DPOAE引出能反映ANSD患者存在的非同步化反应，并可传至中枢，而极重度感音神经性聋患儿则没有。

目前已知ANSD的病因有新生儿高胆红素血症、缺血缺氧性脑病、早产、中毒、线粒体病、神经退行性变疾病、代谢性神经疾病、遗传性运动神经元疾病、神经脱髓鞘病变、脑积水、宫内感染、自体免疫性疾病、发育延迟等等，其中最重要的围产期危险因素是高胆红素血症和缺氧[20]。与外毛细胞损伤相比，缺氧对内毛细胞的损伤更大。长期轻度缺氧对内毛细胞和耳蜗传入系统的影响早于外毛细胞[21]。本研究45例ANSD患者中有高胆红素血症者15例，窒息缺氧者1例，可见婴幼儿ANSD中高胆红素血症者占比极大，高水平的未结合胆红素对中枢神经系统和听神经功能影响较大，而对听觉系统的感觉细胞影响较小，由于ANSD患者存在神经发育迟缓或高胆红素血症、脑积水、缺氧、代谢毒素等因素，围产期确诊的ANSD可能是永久的，也可能是暂时的。Rance等［10］报道约有30%婴幼儿听神经病的耳声发射消失，意味着可能伴有耳蜗功能障碍。ANSD患者的OAE最初可以引出，但随着时间推移逐步消失，临床上高胆红素血症导致的ANSD患儿经常出现这种情况，不表明患儿从ANSD转变为典型SNHL，而是胆红素进入脑组织损伤蜗后神经细胞继而累及耳蜗外毛细胞，同时合并耳蜗和蜗后异常的听力损失。

ANSD患者的临床评估结果可能看起来相似，但每个人的生理和行为结果千差万别。由于病变部位的差异，ANDS患者配戴助听器和人工耳蜗植入效果因人而异。本研究45例ANSD患儿的ASSR阈值个体差异性较大，笔者将继续追踪和随访，了解其听力康复情况和后续言语发育情况，以期总结不同ANSD患儿的干预治疗效果。婴幼儿由于年龄小不能配合行为测听等主观测试，ASSR阈值可以反映患者的听觉系统对持续稳定声音的处理能力，或许也可以在一定程度上反映患者的病变部位。另有报道ASSR可能成为耳蜗和脑干处理言语信号能力的客观检测方法，有望运用ASSR了解婴幼儿听神经病患者的言语识别能力［22］。