脑侧支循环对急性脑梗死患者机械取栓术后疗效及预后的影响

陈英道 李海宁 张岐平 李育英 梁炳松 饶源 陈小玲

梧州市工人医院（广西医科大学第七附属医院）神经内科（广西梧州543000）

急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）是由于脑血流中断引起的脑组织缺血缺氧坏死，进而出现一系列神经功能障碍症状［1］。ACI 的高发病率和高致残率为家庭及社会造成沉重的经济负担［2-3］。对于ACI，大血管闭塞是导致患者中、重度残疾或死亡的主要原因［4］，目前静脉溶栓、动脉溶栓、机械取栓是治疗ACI 的主要手段［5］，静脉溶栓其对治疗时间窗要求极为严格（3 ～4.5 h），针对大血管闭塞血管再通率较低。近年来多项临床研究显示血管内治疗能够显著改善急性脑梗死大血管闭塞患者的预后［6-8］，其中采用机械取栓，能直接准确到达责任血管实现快速取栓和即刻复流，血管开通率较高［9-10］，但不同患者存在个体差异，疗效不尽相同，研究证实侧支循环的开放能够防止梗死区域血管损伤数量和范围扩大，同时侧支血管能够维持脑血流量稳定，降低二次梗死的风险［11］。因此对患者梗死区域侧支循环状况进行评估对于患者疗效和预后的预测具有重要意义。miRNA 为一种短小的非编码RNA，参与脑部神经发育。动物研究发现，急性脑梗死大鼠循环miR-132、miR-126表达量明显增加，提示miRNA 与ACI 密切相关［12］。miR-210/mRNA-92a 是近年来新发现的微小RNA，研究发现其参与了缺血性脑血管病的发生［13］。目前报道多关于脑侧支循环对静脉溶栓治疗患者预后的影响，而关于侧支循环对机械取栓患者预后的影响以及其影响因素并无相关研究，故本研究在既往研究基础上进一步探讨脑侧支循环对机械取栓患者预后影响，为机械取栓的临床应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 病例纳入与排除标准本研究前瞻性纳入2015年1月至2019年12月于我院行机械取栓术的急性脑梗死患者470 例为研究对象，所有患者均对研究知情，并签署知情同意书。纳入标准：经临床症状、影像学检查确诊为急性脑梗死大血管闭塞患者，且符合《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015》［14］和《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［15］相关诊断标准；发病至股动脉穿刺时间＜6 h；部分经多模式影像学评估符合手术指征的患者治疗时间可放宽至6 ～24 h。排除标准：存在出血性疾病患者、心肝肾肺功能严重障碍者排除。依据全脑血管造影评估脑侧支循环特点分为有侧支循环组（322 例）和无侧支循环组（148 例）。有侧支循环组患者中男201 例，女121 例，年龄60 ～85岁，平均（66.45±9.73）岁，糖尿病48例，高血压62 例。无侧支循环组患者中男91 例，女57例，年龄60 ～92岁，平均（68.32±8.25）岁，糖尿病15 例；高血压40例。有侧支循环组中一级侧支循环175例，二级侧支循环147 例。两组患者性别、年龄、合并基础疾病等一般资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者手术均由同一组医师完成。

1.2 研究方法

1.2.1 手术方法所有研究对象均行全脑血管造影术+机械取栓术：患者取仰卧位，镇静或者全身麻醉状态，采用改良Seldinger 法行股动脉穿刺成功并置管，首先行全脑血管造影术，全脑血管造影评估脑侧支循环情况和明确具体闭塞血管部位后，泥鳅导丝配合下引入指引导管和中间导管，中间导管头端置于闭塞血管的近端，路径图下微导丝配合微导管通过责任血管闭塞段，微导管造影确认在真腔，沿微导管引入Solitaire AB 取栓支架，缓慢撤回微导管释放支架，并即刻造影观察血流灌注情况，等待5 ～10 min后，在负压情况下回撤支架，术后进行造影复查血管通畅情况，对于血管开通不理想或术后30 min 内再次狭窄的患者则进行支架植入术，支架植入前经导管静推8 ～10 mL/min替罗非班，取栓后闭塞血管前向血流TICI 分级2b级以上为成功开通。术后常规予小剂量替罗非班泵入24 h、双抗重叠4 h，术后严格控制血压在140/90 mmHg 以下预防术后高灌注，其余予以阿托伐他汀钙片、控制危险因素等治疗。

1.2.2 脑侧支循环评估依据全脑血管造影检查结果进行脑侧支循环分级［16］，一级侧支循环：前后交通动脉开放；二级侧支循环：眼动脉逆流及一系列软脑膜动脉侧支形成；三级侧支循环：新生血管。

1.2.3 神经功能缺损及预后评估统计两组患者入院时及治疗后14 d 和90 d 美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、症状性脑出血发生率、取栓后30 d 死亡率。重度神经功能缺损：NIHSS 评分≥16 分；中度神经功能缺损：NIHSS 评分7 ～15 分；轻度神经功能缺损：NIHSS 评分≤6 分。

1.2.4 血流动力学监测患者术后采用经颅多普勒检测病变血管外周阻力（R）、平均血流量（Qmean）、平均血流速度（Vmean）脑血流动力学参数。

1.2.5 影响侧支循环形成生化指标检测入院当天采集肘部静脉血约6 mL，分为两份。血清中HIF-1α、VEGF 的测定采用酶联免疫吸附测定法（ELISA 法）。另一份经EDTA 抗凝处理后，依据文献报道方法采用TRIzol 试剂盒（北京华迈科生物技术有限责任公司）和TaqMan MicroRNA 逆转录试剂盒（美国GeneCopoeia）说明书的要求检测mRNA-210、mRNA-126、mRNA-132、mRNA-92a 等miRNAs 相对表达量，每位患者均检测3 次，取平均值。

1.3 统计学方法使用SPSS 20.0 统计软件包行统计学分析，采用均数±标准差表示计量资料，组间两两比较统计分析采用采用t检验，采用百分率表示计数资料，组间比较采用χ2检验，采用多元logistic 回归分析脑侧支循环建立的影响因素，若P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑侧支循环和患者入院时神经功能缺损的关系结果显示，有侧支循环组患者入院时NIHSS评分低于无侧支循环组，差异具有统计意义（χ2=18.389，P＜0.05），而侧支循环组中不同侧支循环分级患者NIHSS 评分比较差异无统计学意义（χ2=0.527，P＞0.05）。见表1、2。

表1 脑侧支循环和患者入院时神经功能缺损的关系Tab.1 Relationship between cerebral collateral circulation and neurological deficit on admission 例（%）

表2 脑侧支循环的分级和患者入院时神经功能缺损的关系Tab.2 Relationship between the classification of cerebral collateral circulation and neurological deficit on admission例（%）

2.2 两组患者治疗后神经功能及预后比较治疗14 d 及90 d 后两组NIHSS 评分较治疗前均显著降低（P＜0.05），其中有侧支循环组治疗14 d 及90 d后的NIHSS 评分以及症状性脑出血、机械取栓30 d后死亡率均明显低于无侧支循环组（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗后神经功能及预后比较Tab.3 Comparison of neurological function and prognosis between the two groups after treatment ±s

表3 两组患者治疗后神经功能及预后比较Tab.3 Comparison of neurological function and prognosis between the two groups after treatment ±s

分组有侧支循环组无侧支循环组χ2/t 值P 值例数322 148 NIHSS 评分治疗前14.71±4.21 15.32±3.91 1.471 0.142治疗后14 d 10.42±3.81 11.50±3.22 3.257＜0.001治疗后90 d 7.51±3.22 9.52±2.83 6.539＜0.001症状性脑出血［例（%）］3（0.93）2（1.35）0.170 0.680 30 d 死亡率［例（%）］5（1.55）9（6.08）7.194 0.007

2.3 两组患者治疗后脑血流动力学参数比较有侧支循环组脑血流循环参数中平均血流速度、平均血流量均高于无侧支循环组，而血流外周阻力明显低于无侧支循环组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗后脑血流动力学参数比较Tab.4 Comparison of cerebral hemodynamic parameters between two groups after treatment ±s

表4 两组患者治疗后脑血流动力学参数比较Tab.4 Comparison of cerebral hemodynamic parameters between two groups after treatment ±s

分组有侧支循环组无侧支循环组t 值P 值例数322 148 R（Pa/s·L）1.61±0.32 1.82±0.43 5.422＜0.001 Qmean（mL/s）8.82±2.11 8.31±2.32 2.326 0.020 Vmean（cm/s）17.90±4.31 16.83±3.21 3.091 0.002

2.4 两组患者血清HIF-1α和VEGF 比较有侧支循环组血清HIF-1α和VEGF 显著低于无侧支循环组（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者血清HIF-1α和VEGF 比较Tab.5 Comparison of serum HIF-1α levels and VEGF between two groups ±s

表5 两组患者血清HIF-1α和VEGF 比较Tab.5 Comparison of serum HIF-1α levels and VEGF between two groups ±s

分组有侧支循环组无侧支循环组t 值P 值例数322 148 HIF-1α（pg/mL）194.72±94.81 261.51±102.13 5.789＜0.001 VEGF（pg/mL）395.42±110.51 456.71±99.84 5.755＜0.001

2.5 两组患者外周血mRNAs 比较有侧支循环组外周血mRNA-210、mRNA-126、mRNA-132 均明显高于无侧支循环组，mRNA-92a 显著低于无侧支循环组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表6。

表6 两组患者治疗前后外周血mRNAs 比较Tab.6 Comparison of mRNAs in peripheral blood between the two groups before and after treatment ±s

分组有侧支循环组无侧支循环组t 值P 值例数322 148 mRNA-210 2.79±0.88 1.63±0.52 17.831＜0.001 mRNA-126 1.67±0.55 1.14±0.33 12.949＜0.001 mRNA-132 4.38±1.54 2.68±0.78 15.869＜0.001 mRNA-92a 1.01±0.47 2.12±0.92 13.870＜0.001

2.6 侧支循环建立影响因素分析以表6 中的早期外周血监测指标miRNAs 特异性分子作为自变量，而以有无侧支循环作因变量，进行多元logistic 回归分析，在校正性别、年龄、糖尿病和高血压等可能的共性因素后，筛选脑梗死后侧支循环建立的影响因素，多元logistic 回归分析得出mRNA-210（OR= 1.452，95%CI：0.949 ～2.222，P=0.025）、mRNA-126（OR=2.277，95%CI：1.086 ～4.777，P=0.002）、mRNA-132（OR=3.550，95%CI：1.666 ～7.565，P= 0.025）、mRNA-92a（OR= 0.017，95%CI：0.001 ～0.325，P=0.007）为急性脑梗死患者脑侧支循环建立的影响因素（P＜0.05），见表7。

表7 侧支循环建立影响因素的多因素logistic 回归分析Tab.7 Multivariate logistic regression analysis of influencing factors of collateral circulation establishment

3 讨论

近年来，SolitaireAB 支架机械取栓技术不断进步并已开始在脑梗死患者的临床治疗中得到广泛应用，支架取栓能够在明确责任血管后直接取出血栓实现阻塞血管即刻复通，对于梗死区域的扩大以及缺血缺氧的损伤防治具有较好的效果［17］，机械取栓的治疗时间窗更加宽，且血管再通率大大提高，同时能够避免应用溶栓药物所造成的出血不良事件发生。但不同患者疗效不尽相同，部分患者预后较差，存在不同程度的神经功能或躯体功能障碍。国内外研究表明针对急性脑梗死患者，有效的脑侧支循环是患者预后良好的重要保护因素［18-19］。越来越多的报道证实，当患者脑供血动脉出现闭塞或严重狭窄后，脑组织可通过颈外动脉分支、Willis 环、皮质软脑膜动脉等多条途径实现充足的侧支代偿，当患者发生脑梗死后其病变程度也相对较轻［20］。但当患者侧支循环较差时，可能导致大脑半球出现大面积梗死病灶，因此机械取栓前对患者侧支循环进行评估对于疗效和预后的预判具有重要意义［21］。

本研究针对本院机械取栓治疗的脑梗死患者的侧支循环评估对比研究发现，有侧支循环组患者入院时NIHSS 评分低于无侧支循环组，后续的随访治疗效果发现治疗后两组NIHSS 评分较治疗前均显著降低，其中有侧支循环组治疗14 d 及90 d后的NIHSS 评分以及症状性脑出血、机械取栓30 d后死亡率均明显低于无侧支循环组，提示脑侧支循环的建立对于急性脑梗死患者机械取栓后神经功能缺损以及预后具有良好的保护作用，分析认为缺血性脑卒中患者病情初期，脑动脉血管壁增厚，造成血管腔局部狭窄，影响脑血流循环，病情进展至后期，动脉粥样硬化斑块形成后，斑块破裂或者脱落，导致原位狭窄血管或者远端血管阻塞，最终引发脑梗死的发生。而当供血动脉闭塞和严重狭窄时，新生血管的吻合或脑侧支循环的建立能够有效保障缺血损伤区域得到不同程度的血流循环灌注实现侧支代偿。侧支循环的建立在脑梗死发病和病情进展的病理生理过程中对于脑组织功能的维护具有重要的作用，能够减轻初始动脉狭窄所引起的血流灌注降低、血栓栓塞、供血不足，进而改善缺血缺氧对脑组织的损伤，促进患者预后。本文研究结果提示：有侧支循环组脑血流循环参数中平均血流速度、平均血流量均明显高于无侧支循环组，而血流外周阻力明显低于无侧支循环组（P＜0.05），说明有侧支循环的患者血管开通后血流灌注比无侧支循环的患者好，而无侧支循环的患者预后差及有更高的死亡率和脑出血率，原因可能是无侧支循环的患者灌注能力差，可能已经有明确的大范围脑细胞损害，尽管获得了机械取栓治疗技术上的成功，不管发病后多快获得血管再通，仍没有获得良好的预后［22］，而当血管再通后，血液更容易通过坏死的血管壁渗漏到脑组织中，造成再通后的再灌注损伤，甚至出现出血转化，直接加重病情，造成患者神经功能进一步恶化。但侧支循环组中不同侧支循环分级患者神经功能缺损程度比较差异无统计学意义。但有相关研究表明次级侧支循环的出现通常提示着脑血流灌注受损较为严重，初级代偿无法完全正常的灌注，例如一级侧支循环建立产生障碍，而二级侧支循环能够起到辅助代偿的作用，但对缓解临床症状可能并无明显作用［23］。因此侧支循环的具体状况评估同样具有重要意义。

脑梗死发生后通常脑内组织由于缺血缺氧损伤通常发生一定程度的病理生理变化，体内会释放低氧诱导因子1α（HIF-1α）等缺血缺氧损伤的血清标志物，同时侧支循环建立或是新生血管的形成通常伴随着血管内皮细胞的增生，其中血管内皮生长因子（VEGF）受到前者的调控低氧缓解刺激下可诱导其生成而后刺激血管内皮细胞生成，促进侧支循环建立［24］。近年来，伴随生物医学的不断发展，研究证实机体内一些mRNA 分子对于血管新生的相关信号通路中扮演着重要角色，miR-126 是脑部特异性的miRNA，其在脑部神经发育、血管生成和调控中枢神经功能中发挥重要作用［25］。一系列动物实验表明，在缺血性脑卒中模型动物中，miR-132 出现高表达，通过促血管生长和血管内皮细胞活化、减轻炎症反应、抑制细胞凋亡等途径保护神经元和脑部组织［26］。mRNA-210对缺血缺氧极为敏感，其中mRNA-210 释放水平增加是缺氧刺激后引起血管内皮细胞增生、分化、迁移的重要调节因子［27］。而mRNA-92a 的过度表达则可以抑制新生血管的形成［28］。而目前关于这些促进或抑制血管新生的mRNA 分子与脑梗死患者发病后脑内侧支循环的建立、神经功能缺损程度改善是否存在关联仍无确切定论。在本研究中发现，有侧支循环组血清HIF-1α和VEGF 显著低于无侧支循环组，有侧支循环组外周血mRNA-210、mRNA-126、mRNA-132 均明显高于无侧支循环组，而mRNA-92a 显著低于无侧支循环组。彭彬等［29］研究了急性脑梗死患者循环miRNA 的表达情况，同样发现ACI 患者mRNA-210、mRNA-126、mRNA-132、mRNA-92a 出现异常表达，与本文研究结果一致。本研究以脑梗死早期外周血特异性mRNA 分子作为自变量，而以侧支循环建立作因变量，在校正性别、年龄、糖尿病和高血压等可能的共性因素后，进行logistic 回归发现mRNA-210、mRNA-126、mRNA-132、mRNA-92a 为急性脑梗死患者脑侧支循环建立的影响因素，表明mRNA-210、mRNA-126、mRNA-132、mRNA-92a 与脑梗死初期侧支循环的建立密切相关，其中mRNA-210、mRNA-126、mRNA-132 为侧支循环建立的保护因素，而mRNA-92a 为侧支循环建立的抑制因素。因此在脑梗死发病后对于患者侧支循环的评价对于患者的预后具有良好的指示作用，而侧支循环建立的重要影响因素—特异性miRNAs 分子的发现有望为脑梗死的临床治疗提供新的思路。

综上所述，在行机械取栓的急性脑梗死患者中，有侧支循环患者神经功能缺损及预后优于无侧支循环患者，而疾病早期外周血中特异性miRNAs 分子是脑侧支循环建立的重要影响因素，且对临床病情评估和治疗具有重要指导价值。