中药防治肺动脉高压研究现状及创新药物研发＊

牛 征，张轩语，付 敏，姚 丽

（哈尔滨医科大学药学院 哈尔滨 150081）

肺动脉高压（Pulmonary hypertension，PH）是以肺血管阻力进行性升高为特征、高发病率、高死亡率的肺血管疾病或临床综合征，被称为 “心血管病中的癌症”[1,2]。2018年毛细血管前PH新诊断标准为：平均肺动脉收缩压（mean Pulmonary arterial pressure，mPAP）>20 mmHg、肺动脉楔压＜15 mmHg且肺血管阻力>3 WU（Wood unit）[3]。全球约有1亿PH患者[1]，5年生存率约为34%[4]，但我国特发性PH患者5年生存率仅为20.8%[5]，其发病的主要原因为肺血管收缩、肺血管重构（Pulmonary vascular remodeling，PVR）和原位血栓的形成[6]，主要与肺血管内皮功能受损、平滑肌细胞增殖、炎症和免疫失调、线粒体功能异常、代谢重编程等诸多因素相关[7,8]。PH发病机制的多维复杂性，为其临床诊断和有效治疗带来巨大挑战。目前的治疗方式主要包括基础治疗、靶向药物治疗及单靶点药物联合治疗[9-11]，尽管可明显改善患者临床症状，但价格昂贵，药物不良反应一直尚未解决，且不能阻抑病程进展，不能有效降低患者死亡率。因此，亟需具有潜在治疗价值创新药物的发现与开发，切实改善PH的临床治疗效果和病人群体生存质量。

中医药在慢性疾病的治疗中具有多成分、多靶点协同作用的特点，因此从中药中挖掘安全、高效、价廉的创新药物治疗PH，具有巨大潜在优势及开发价值。PH的病名在中医古籍中并无记载，但根据其胸闷、气短、呼吸困难等主要临床症状[12]，归属为中医 “胸痹” “喘症” “肺痹” “肺胀” “痰饮” “水气病” 范畴[13]。PH病位在肺、心、脉络，发生根本在于肺、脾、肾、心脏虚损，主要病机为本虚标实，虚实夹杂，其中本虚为肺气虚，标实为痰浊、瘀血、水饮互结[14]，常以温阳、益气、活血、利水、祛痰为治法[12]。目前处于临床及实验室研究阶段的防治PH的中药及复方有50多种，通过扩血管、保护内皮功能、抗炎、抗增殖、促凋亡、抗血栓、改善代谢重编等作用，降低肺动脉压力（Pulmonary artery pressure，PAP）、缓解PVR、减轻右心室肥厚、改善心肺功能，同时治疗PH的原发病或基础病，提高患者的生存质量[15]。但目前防治PH中药创新药物较少，如何将临床有效方剂和实验室中药有效成分转化为创新药物，也是当前亟待解决的问题。

本文旨在系统梳理近30年中药防治PH研究进展，全面总结防治PH中药及复方的有效成分、有效部位及药理作用机制，明确防治PH中药所处的研究阶段，分析目前中药创新药物研发面临的困难与挑战，尤其在新药发现、制剂、安全性评价等方面存在的瓶颈，阐明相应研究策略，以期为PH创新药物研发提供有益参考。

1 防治肺动脉高压中药研究现状

1.1 防治肺动脉高压的单味中药

根据温阳、益气、活血、利水、祛痰等治法，目前防治PH的中药主要包括温阳类中药淫羊藿，可改善氧化应激状态，调控血管活性物质[16]；益气类中药红景天、黄芪、薤白，有正性肌力作用，改善心肺功能等[12]；活血类中药川芎、丹参、姜黄、三七、当归、赤芍、红花、稳心草、银杏叶等，可改善内皮功能、扩张肺血管、抗血栓、抗炎、抑制PVR、缓解右心衰竭等[6]；利水（除湿、燥湿）类中药防己、独活、虎杖、雷公藤、苦参，可恢复心肺功能，抗炎，抗氧化应激损伤等[17]；祛痰类中药前胡、牛蒡子、莱菔子，可扩张肺血管，抗炎，调控离子通道开放等[18]（图1）。PH中医病机以血瘀痰凝痹阻脉络多见，重在益气活血通络，因此补气活血化瘀中药占比较大。

图1 防治PH的中药

1.2 防治肺动脉高压的中药有效成分及有效部位

根据中药化学成分分类，目前防治PH中药的27个有效成分及有效部位主要归为苷类（红景天苷、芍药苷）、皂苷类（黄芪甲苷、三七皂苷）、生物碱（川芎嗪、粉防己碱、苦豆碱、苦参碱、睡茄碱）、黄酮类（红花黄色素、葛根素、灯盏花素、槲皮素、黄芩苷、淫羊藿苷、稳心草总黄酮）、酚酸类（姜黄素、阿魏酸）、芪类（白藜芦醇、虎杖苷）、香豆素类（蛇床子素、白花前胡甲素）、醌类（丹参酮ⅡA）、木脂素类（芝麻素）、挥发油（艾叶油）、萜类化合物（雷公藤甲素、冬凌草甲素），其中生物碱类和黄酮类化合物占比较大（表1）。其药理作用机制主要归纳为：①扩张肺血管，增加硫化氢（Hydrogen sulfide，H2S）、一氧化氮（Nitric oxide，NO），降 低 内 皮 素-1（Endothelin-1，ET-1）、血 栓 素A2（Thromboxane A2，TXA2）、血管紧张素Ⅱ（Angiotensin II，Ang-Ⅱ）水平等；②保护血管内皮功能；③抑制平滑肌细胞（Pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）增殖，促进PASMCs凋亡，抑制血管重构，缓解右心室重构；④下调转化生长因子（Transforming growth factor，TGF）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、血 小 板 生 长 因 子（Plateletderived growth factor，PDGF）等表达；⑤抑制炎症因子、单核细胞趋化因子（Monocyte chemoattractant protein，MCP）、肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、肥大细胞脱颗粒、磷脂酶A2（Phospholipase A2，PLA2）等表达；⑥保护线粒体功能，调控代谢；⑦调节钾离子、钙离子通道；⑧抗氧化应激损伤。

采用现代加工方法将中药有效成分和有效部位制成注射剂，是传统中药剂型的突破，适用于中医急症的治疗[19]。除葛根素注射液和黄芪注射液外，赤芍注射液、血塞通注射液、川芎嗪注射液、红花注射液、当归注射液等多源于活血化瘀类中药，符合中医 “急则治其标” 的治则，适用于PH的急性加重期或伴有血栓形成的治疗（表1）。

续表

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1.3 防治肺动脉高压的中药复方

中药复方因其具有多成分协同作用、多靶点发挥疗效、多途径整合调节疾病的特点，体现方剂配伍的深刻内涵，临床应用经久不衰[17]。目前防治PH的复方多为经典名方或者基于经典名方化裁的复方制剂（如复方薤白胶囊），其降低mPAP作用持久、缓和、稳定，既能有效减轻患者的临床症状，又能够通过多途径改善心肺功能和血流动力学，增强耐缺氧能力[17,18]。因此，临床疗效确切、具有人用历史经验的经典名方将成为PH创新药物研发的趋势（表2）。

表2 防治PH中药复方的作用机制

2 防治肺动脉高压创新药物研发的瓶颈及策略

中药创新药物包括有效成分和有效部位及其组成的复方制剂。创新药物研发分为新药发现、成药性评价、新药开发三个阶段，其中新药发现有5种途径：基于中药有效成分、中药有效部位、经典名方、临床有效方剂、名优中成药的创新药物发现。成药安全性评价主要包括急毒、长毒、特殊毒等。中药新药开发不同于天然产物研发，应以中医理论为基础，以临床需求为核心，以新药发现为关键[117-120]。自1985年以来已经有7200多中药新药获准上市[121]，但在中药新药发现、质量评价、提取、纯化和制剂工艺、复方药效物质基础的辨识、配伍规律的诠释、作用机制的阐明等方面仍面临瓶颈。目前防治PH中药研究多处于动物实验阶段，如蛇床子素[122-124]、复方薤白胶囊等；很少有进入临床研究阶段，如淫羊藿[125]，仍亟需防治PH新药。中药材质量标准化是中药现代化最大的瓶颈。由于中药化学成分复杂，生产工艺不稳定、质量控制不严格、药物稳定性差，过分强调成分富集，导致不良反应事件频发[126-128]。单一指标性成分作为中药质量控制方法不能有效反映中药质量的整体性，不能与临床的安全性和有效性相关联。中药成分的多元复杂再经加工炮制、体内代谢后的系列变化，使药效物质基础的阐明更加困难。尽管已有 “霰弹理论、血清药物化学、谱效结合、中药药效组分理论” 的提出，但复方整体药效物质基础仍不能精准表征，复方作用机理的阐明多停留于表型层面，有待深入探讨。

针对上述问题，系统生物学理论倡导的系统性与中医的整体观深度契合，适于中药创新药物的研究。应用基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学技术方法，将中医药原创思想与现代科学技术相结合，从系统生物学的角度，研究现代复杂性疾病发生、发展和转归的规律，明确疾病治疗靶点；建立以PH治疗靶点为导向的新药发现策略；采用质量标志物策略控制中药及复方的质量标准；采用方证代谢组学策略，明确中药复方的药效物质基础；应用功能代谢组学策略，阐明创新药物的作用机制，实现对中药复方的系统认识；建立从药材源头到饮片、中间体、制剂全链条的质量控制，开发以临床需求为导向的提取、纯化和制剂工艺，破解中药制剂瓶颈问题；研制工艺先进、药效物质明确、作用机制明晰、安全有效、质量稳定可控[129-134]的治疗PH的创新中药，推动中医药的国际化进程，为人类健康提供中国方案。