维持性血液透析患者血清Klotho蛋白和FGF23与左心室肥厚的相关性分析

陈倩倩，曾庆亚，徐 耀，牟洪宾，刘昌华（通讯作者）

（1扬州大学临床医学院 江苏 扬州 225001）

（2大连医科大学 辽宁 大连 116027）

（3江苏省苏北人民医院肾内科 江苏 扬州 225001）

维持性血液透析（maintenance hemodialysis, MHD）作为终末期肾脏病（end stage renal disease, ESRD）患者重要的肾脏替代治疗，但随着透析时间延长，诸多透析并发症伴随出现。ESRD患者主要死因为心血管事件，左心室肥厚是该人群死于心血管事件的最有力的独立预测因子[1]。慢性容量超负荷、冠心病、高血压、钙磷代谢紊乱等均为该人群发生左心室肥厚的可能因素，积极寻找预防左心室肥厚的治疗手段十分必要。Suassuna等人[2]研究发现Klotho蛋白具有心脏保护作用，而高水平成纤维细胞生长因子23（fibroblast growth factor23,FGF23）与尿毒症心肌病变发展相关。本文探讨MHD患者血清Klotho蛋白和FGF23及与左心室肥厚的相关性，报告如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2017年1月—2018年10月期间长期规律血液透析患者146例，男83例，女63例，平均年龄为（57.88±1.15）岁，根据左心室肥厚判定标准分为LVH组和非LVH组。（1）入组标准：①年龄18～65岁；②规律血液透析时间至少半年，每周2～3次。（2）排除标准：①严重肝功能不全、自身免疫相关性疾病、急或慢性感染性疾病、多脏器功能衰竭或合并晚期恶性肿瘤者；②先天性心脏病者、透析前存在心脏瓣膜病或心肌病者；③超声心动图提示左室射血分数小于50%者；④近1月内发生心脑血管事件者。

1.2 方法

收集患者年龄、性别、体重指数、透析龄、超滤量、收缩压和舒张压。所有患者于下一次血液透析前空腹、安静状态下抽取前臂肘静脉处静脉血2份，一份用于检测Klotho蛋白及FGF23水平，方法为酶联免疫法。一份送至我院生化室检测血钙、血磷、CRP、BNP。超声心动图：患者于透析前一天完成超声心动图检查，记录左室收缩末期内径、左室舒张末期内径、左室后壁厚度及室间隔厚度。左心室质量LVM（g）由Devereux公式计算得出，左心室质量指数（LVMI）（g/m2）=LVM/体表面积，左心室肥厚定义[3]为男性LVMI≥131 g/m2，女性LVMI≥100 g/m2。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0进行统计分析。正态分布的计量资料采用（±s）表示，两组间数据比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数[M（P25,P75）]表示。采用Mann-Whitney U检验对两组间的数据进行比较。Spearman分析法用于两种指标的相关性分析。二元logistic回归分析评价与左心室肥厚发生相关的影响因素。P＜0.05差异具有统计学意义。

2.结果

2.1 LVH组与非LVH组指标比较

MHD患者左心室肥厚发生率为51%。与非LVH组比较，LVH组的收缩压、FGF23、BNP更高，Klotho蛋白偏低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。余指标未见统计学差异（P＞0.05）。见表1。

表1 LVH组和非LVH组指标比较

2.2 左心室肥厚影响因素的相关性分析

采用Spearman相关性分析结果示LVMI与Klotho蛋白呈负相关（r=-0.243），与FGF23（r=0.257）、收缩压（r=0.189）及BNP（r=0.195）呈正相关，P均＜0.05。

2.3 MHD患者中左心室肥厚影响因素的二元logistic回归分析

以维持性血液透析患者中有无左心室肥厚作为因变量，将Klotho蛋白、FGF23、收缩压、BNP作为协变量进行二元logistic回归分析。结果显示收缩压是MHD患者发生左心室肥厚的危险因素，见表2。

表2 左心室肥厚影响因素的logistic回归分析

3.讨论

Klotho基因编码Klotho蛋白，由1 012个氨基酸构成，包括αKlotho、βKlothoo和γKlotho，其中αKlotho蛋白主要在肾脏远曲小管表达，近曲小管中有少量表达，分为分泌型和膜型。αKlotho蛋白作为激活FGF23活性的重要辅助因子，由于FGF23与其受体亲和力低下，需通过αKlotho蛋白协助FGF23与其受体结合形成复合物，方可激活信号通路，发挥生理作用。FGF23作为调节血清磷水平的主要激素，由251个氨基酸构成，主要由成骨细胞和骨细胞生成。近年研究表明，FGF23和Klotho蛋白联系紧密，Klotho蛋白可独立影响钙磷代谢，也可协助FGF23通过抑制磷酸钠共转运体减少肾脏近端小管中磷的重吸收，增加尿磷排泄，降低血清磷水平；对心血管系统的影响各自独立又有相互作用，尤其和CKD患者心血管事件发病率和死亡率增加相关。

左心室肥厚是MHD患者心血管事件的主要表现形式，国内研究[4]发现MHD患者透析一年内LVH发生率为54.3%。本研究中MHD患者LVH发生率为51%，与既往研究类似。近年发现FGF23与LVH的发生存在紧密联系。李静等人[5]研究发现在高血压患者中，FGF23与LVMI呈显著正相关关系，并且FGF23是高血压患者发生左心室肥厚的独立危险因素。本文发现与非LVH组比较，LVH组FGF23水平更高，LVMI水平与FGF23呈正相关（r=0.257,P＜0.05）。这与李美兰等人[6]研究结果一致。目前大量研究证实高水平FGF23与心血管事件相关，而MHD患者由于几乎无残余肾功能，导致FGF23排泄减少，血中FGF23水平升高，增加了MHD患者发生左心室肥厚的易感性。因此，FGF23可能是新的LVH影响因素，并成为MHD患者治疗LVH的新手段。

Klotho蛋白作为FGF23的重要辅因子，相反地被认为具有心脏保护作用。本文发现LVH组患者Klotho蛋白水平较低，LVMI与Klotho蛋白呈负相关（r=-0.243,P＜0.05）。结果与郭莉等人[7]发现一致。非LVH组患者Klotho水平更高，这可能归因于Klotho蛋白对内皮细胞的抗衰老和促存活活性[8]。发生LVH时出现的病理变化，除心肌细胞肥大外，还会出现冠状循环的微血管减少[9]，导致心肌局部缺血损伤。针对缺血再灌注损伤的心肌细胞，张军等人[10]在大鼠乳鼠实验中，采用Klotho蛋白处理可提高缺血再灌注损伤后心肌细胞的存活率，提高抗凋亡能力。针对ESRD或者MHD患者，体内低水平Klotho蛋白是一种潜在风险，Klotho蛋白可能是一种潜在的心脏保护治疗剂，可用作提示心脏损伤标志物，补充Klotho蛋白为今后治疗MHD患者心血管疾病提供新的手段。关于Klotho的心脏保护机制，仍需更多基础研究进一步探索。

综上所述，MHD患者左心室肥厚发生率高，与Klotho蛋白和FGF23有关，合并高收缩压者更易发生左心室肥厚。