李丹丹,陈向民,李 梓
(1.安徽省蚌埠市第一人民医院全科医学科,蚌埠 233000;2.安徽省蚌埠市第一人民医院内分泌科,蚌埠 233000)
慢性心力衰竭(Chronic heart failure,CHF)是一种临床综合征,由于心脏失代偿反复发作,经常需要持续的治疗干预[1]。在这种情况下,患者的特异性生物标志物可能有助于描述CHF的失代偿情况,并监测疾病进展,以便及时调整治疗方案[2]。大多数先前的研究已经检查了单一基线评估的预后价值,然而这种评估无法捕捉随时间自然发生的CHF的进展情况[3-4]。N末端proBNP(NT-proBNP)的浓度通常被认为有助于识别心血管事件(包括住院和死亡)的高风险患者,目前已被广泛应用于这一作用[5-6]。尽管如此广泛的应用,关于NT-proBNP时间分布对CHF预后的影响仍不确定。因此,在这项研究中,我们对132例CHF患者进行了重复测量的多种血液生物标志物(NT-proBNP和CRP),并使用适当的现代统计方法调查了由此获得的时间型与不良临床表现的关联结果,旨在为CHF患者改善的个性化风险评估提供基础。
1.1 一般资料在这项研究中,我们前瞻性地调查了132名从2014年10月~2016年12月在本院住院的确诊为CHF的患者。两名临床医生根据欧洲心脏病学会(ESC)指南[7]结合超声心动图和X光表现确认了CHF的诊断。年龄≥18岁且静脉血样可用于生物标志物分析的患者入选。排除患有恶性肿瘤、急性冠脉综合征、感染性心内膜炎、肺血栓栓塞和其他呼吸系统疾病患者。
1.2 基线评估在基线检查时,由经过训练的研究医生对患者进行评估,他们收集心衰相关症状的信息,包括纽约心脏协会(NYHA)分级,并进行体检,包括血压、心率和体重指数。心衰病因、心电图和超声心动图检查结果、心血管危险因素、病史和治疗等信息主要从医院记录中检索。慢性肾功能衰竭的病史定义为肾小球滤过率<60 mL/min/1.73m2。数据输入电子病例报告表。
1.3 随访在研究期间,主治医生继续对所有患者进行常规门诊随访。每3个月安排一次研究随访(允许±1个月),最多随访30个月。在每次随访中,进行简短的医学评估,收集血液和尿液样本。记录自上次访视以来药物治疗的变化以及心血管不良事件的发生情况。
1.4 研究终点综合终点包括因心力衰竭、心肌梗死(MI)、经皮冠状动脉介入治疗(PCIs)、冠状动脉旁路移植术(CABG)、心律失常和脑血管意外住院,以及心脏移植、左心室辅助装置植入和死亡,以先发生者为准。
1.5 研究测量和实验室分析在基线检查时和每3个月的研究随访时采集血样。使用电化学发光免疫分析法(Elecsys 2010;美国Roche Diagnostics公司)分析血浆NT-proBNP,其测量浓度范围为5~35000 ng/L。使用免疫比浊法测定CRP(罗氏日立912化学分析仪;瑞士罗氏公司),该系统测量的浓度范围为0.3~350 mg/L。所有变异系数均小于5%。
1.6 统计分析连续变量表示为均值±标准差或中位数和四分位间距(IQR)表示。分类数据显示为计数和百分比。使用Cox比例风险模型评估基线患者特征与主要终点之间的相关性。使用联合建模方法评估每个单独生物标志物的时间模式与主要终点之间的关联性,该方法结合线性混合效应(纵向)子模型来评估重复测量的标记物的时间演化,并用Cox比例风险子模型分析其相关性。分析软件为SPSS 22.0。
2.1 基线特征在随访期间经历综合终点的患者年龄较大,更易患糖尿病、房颤、收缩压降低、NYHA分级更高、NT-proBNP和CRP水平更高(表1)。
表1 与综合终点发生相关的患者特征
2.2 随访和研究终点35例(27%)患者达到综合终点:29例患者因急性或恶化的心力衰竭再次住院治疗,2例患者接受LVAD植入,4例因心血管原因死亡。基线特征与主要终点之间的关系如表2所示。多变量调整后,基线NT-proBNP、NYHA分级和糖尿病与主要终点独立相关。
表2 基线特征与主要终点之间的关联
2.3 生物标志物时间模式和主要终点时间生物标志物模式与主要终点之间的关联如表3所示。NTproBNP(HR:2.28,95%CI:1.82-2.86,P<0.001)和CRP(HR:1.65,95%CI:1.30-2.08,P<0.001)时间模式是主要终点的一个重要预测因子。当在模型中结合NTproBNP和CRP生物标志物的时间模式时,NT-proBNP(HR:2.06,95%CI:1.53-2.79,P<0.001)和CRP(HR:1.38,95%CI:1.01-1.89,P=0.047)与主要终点之间存在独立的关联。此外,NT-proBNP和CRP时间模式的瞬时斜率以及曲线下面积均与主要终点相关。当将2种生物标志物的时间斜率引入到1个模型中时,NTproBNP和CRP仍然是主要终点的独立预测因子。同时将2种生物标记曲线下的面积引入到1个模型中时,结果表明只有NT-proBNP与主要终点独立相关。
表3 NT-proBNP和CRP的时间模式与主要终点的关系
这项研究证明了连续测量的NT-proBNP和CRP水平的动态时间模式是CHF不良临床事件的强有力的独立预测因子。此外,这些生物标志物时间模式的瞬时斜率以及曲线下面积与不良事件有关。因此,这些候选生物标志物可能会对临床实践产生影响,因为它们可能会进一步定义患者的风险。
目前关于重复测定生物标志物的预后价值的研究很少[8-9],并存在以下局限性。首先,变化通常表现为两个时间间隔的测量值之间的差异。这种方法无法完全捕捉动态疾病的真正生物标志物模式。此外,在最后一次(即第二次)生物标志物测量和事件终点之间有很长的一段时间,所以它不能在临床相关终点之前揭示生物标志物水平的变化。众所周知,生物标志物模式是动态的,并且随着时间的推移不断变化,与患者的情况平行[10]。为了正确地调查在接近终点时是否存在生物标志物水平的增加,以及这种增加是否真的导致了个体的风险,最后一次测量和终点之间的时间段应尽可能短。这意味着需要在长期随访期间进行高频率的血液取样。本研究中,我们进行了大量频繁的重复测量(每个患者每三个月采集11个样本),并应用现代统计方法联合建模,模型中考虑了生物标志物的时间动态变化模式,从而减少偏差。
本研究详细描述了稳定期CHF患者的时间生物标志物模式,揭示了生物标志物水平的时间模式与不良事件之间的显著关联。与发生心脏不良事件的CHF患者相比,没有发生心脏不良事件的患者在任何时候NT-proBNP和CRP水平均较低。此外,生物标志物水平的瞬时变化率(由时间生物标志物模式的斜率表示)以及该标记物过去所取的累积值(由时间生物标志物模式下的面积表示)与不良结果相关。这些发现支持个体化的生物标记物目标水平的概念,而不是对所有患者普遍适用的统一截止值[11-12]。除此之外,我们认为生物标志物水平的变化率和生物标志物水平升高的持续时间值得注意,以提供适当的个体治疗目标以及对预后的正确估计。未来的生物标志物导向治疗试验可能会受益于这些发现。
总之,NT-proBNP和CRP的时间分布模式是稳定型CHF患者不良临床事件的独立预测因子。不良结果不仅与NT-proBNP和CRP水平的演变有关,而且与NT-proBNP和CRP水平的瞬时变化率以及NT-proBNP变化曲线下面积有关。这些发现提示,对于稳定的CHF患者,应考虑生物标志物的个体变化模式以及多种生物标志物的组合。