远程肢体缺血预适应对急性心肌梗死患者冠状动脉侧支循环的影响

梁家荣 陈云宪 刘相应 陈宝峰 陈锦锋 侯进辉 唐良秋

远程肢体缺血预适应是指使用远程缺血训练仪对双上肢行反复间歇的短暂缺血及再灌注治疗，以达到减少其他器官在急性缺血或再灌注时损伤的目的。这种内源性的保护机制在1986年被Murry等［1］首次提出并验证。目前已有证据表明，远程肢体缺血预适应在心血管介入治疗操作中可能发挥心肌保护作用，特别是在晚期时相缺血训练24～72 h后［2］。

对急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者发病12 h内行急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前应用最广、疗效最好的方法之一。但对于错过再灌注时间窗（发病超过12 h）的STEMI患者，为进一步减少心肌梗死机械并发症，目前多行择期（发病后3～7 d）冠状动脉造影及支架置入术。在这期间（发病后3～7 d冠状动脉造影前），若能进一步促进闭塞罪犯冠状动脉建立侧支循环，对于挽救顿抑心肌、维持心脏功能具有重要作用。本研究基于上述原理及理念，拟探讨远程肢体缺血预适应对急性心肌梗死错过再灌注时间窗患者冠状动脉侧支循环的影响。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

入选标准：选择2018年3月至2019年9月粤北人民医院因错过再灌注时间窗而行择期PCI术的STEMI患者130例。排除标准：（1）所有类型糖尿病患者；（2）急性或慢性肾功能不全患者；（3）PCI术前溶栓患者；（4）非ST段抬高型心肌梗死患者；（5）行急诊PCI患者；（6）既往置入支架或冠状动脉旁路移植术患者。所有患者在院期间及出院后均能按医嘱接受相关药物治疗，同时能按要求回门诊随诊。所有入组患者均签署知情同意书。本研究已通过粤北人民医院伦理审查。将入选研究对象分为远程肢体缺血预适应组（预适应组）65例及空白对照组（对照组）65例。

1. 2 建模及分组

（1）采用Kharbanda建模的方法［3］，对预适应组于PCI术前3 d开始行双上肢缺血预适应，用血压计袖带压迫肱动脉，预先设定双侧袖带预适应压力为在基础血压上增加50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），压力压迫持续5 min后放气休息间隔5 min，重复5次共耗时50 min为一组，早晚各执行一组。（2）空白对照组不执行远程缺血预适应，直接行择期PCI。

1. 3 观察指标

（1）所有患者入院后24 h内完善高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、N末端B型脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide ，NTproBNP）、肾功能及其他生化检查，记录患者入院时一般资料情况，术后24 h复查上述指标。（2）记录患者术中冠状动脉病变情况、胸痛情况、心律失常情况及是否慢血流等情况。（3）记录术中冠状动脉罪犯血管是否有侧支循环及侧支循环分级。（4）记录所有入组患者1年内主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events ，MACE），包括心原性死亡、再发急性心肌梗死、再发心绞痛、反复心力衰竭住院及复合终点事件。

侧支循环评价采用Rentrop分级标准［4］：0级，无侧支血流；1级，梗死相关动脉远端小分支充盈；2级，梗死相关动脉远端主要分支充盈；3级，梗死相关动脉远端完全充盈。侧支循环评价均由本中心两位有介入资质的主任医师评定。

1. 4 统计学分析

2 结果

2. 1 两组患者基线资料比较

两组患者一般基线资料如性别比例、平均年龄、吸烟史、高血压病史、总胆固醇、术前hs-CRP、术前左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、术前肌酐值等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

2. 2 两组患者术中侧支循环情况比较

按侧支循环Rentrop分级标准，评价两组患者术中侧支循环分级情况。预适应组与对照组的平均侧支等级比较［（1.60±0.24）级比（0.83±0.18）级，P=0.024］，差异有统计学意义。预适应组侧支循环分级为0级的患者占比远低于对照组（29.2%比53.8%），而侧支循环分级为3级的患者占比远高于对照组（35.4%比10.8%）。两组侧支循环分级的分布情况比较，差异有统计学意义（P=0.003，表2）。

2. 3 侧支循环良好组与侧支循环不良组预后分析

表1 两组基线资料比较

表2 两组术中侧支循环分级比较 ［例（%）］

定义侧支循环2级、3级为侧支循环良好组，侧支循环0级、1级为侧支循环不良组。侧支循环良好组（包含预适应组及对照组）共52例，侧支循环不良组（包含预适应组及对照组）共78例。随访1年，共发生10例次终点事件，其中侧支循环良好组1例次（其他冠状动脉病变再置入支架1例），侧支循环不良组9例次（纽约心脏病协会心功能Ⅲ～Ⅳ级4例，再发心绞痛4例，再发心肌梗死1例）。K-M生存曲线提示，侧支循环良好组较侧支循环不良组终点事件发生率明显下降，经过Log Rank检验P=0.044，经Breslow检验P=0.042，经Tarone-Ware检验P=0.043，提示两组1年内MACE发生率差异有统计学意义，侧支循环良好组预后更佳（图1）。

图1 两组K-M生存曲线

3 讨论

冠状动脉侧支循环形成的过程及影响因素是复杂的，目前认为侧支形成主要包括血管新生及血管重构。血管新生主要指冠状动脉急性闭塞后，在闭塞区域周边压力差、缺血、生长因子等刺激作用下，新生血管迅速形成。血管重构指原有的侧支循环在冠状动脉正常状态下不发挥作用，当冠状动脉发生严重病变甚至急性闭塞时才开放［5］。

冠状动脉侧支循环在严重慢性冠状动脉病变中较多见，在STEMI患者中早期发生率较低。而早期侧支循环的建立对心功能的保留和恢复具有极其重要的意义，可改善心肌梗死患者近期及远期预后［6］。早年我国阜外医院吴永健等［7］回顾性研究因就诊延迟心肌梗死后3个月冠状动脉造影显示冠状动脉仍然闭塞的患者，统计其侧支循环的发生规律，发现心肌梗死后仍未开通病变冠状动脉血管患者，2周内约有40%患者可见侧支循环，大部分于3～4周形成侧支循环，而糖尿病不利于侧支循环的建立。

侧支循环的早期建立对STEMI患者心功能的保护作用是具有重要意义的，由非梗死区域为罪犯血管闭塞远段供血，尽可能地减少心肌坏死、降低室壁瘤的发生率、提高LVEF值［8］。在急性非ST段抬高型心肌梗死患者中，同样是侧支循环好比侧支循环差的患者心肌梗死面积要小，且缺血区域的心肌细胞存活时间延长［9］。本研究以侧支循环2～3级为侧支循环良好组，0～1级为侧支循环不良组，通过K-M生存曲线比较侧支循环良好组及侧支循环不良组预后，结果提示侧支循环良好组MACE更少，预后更好。

目前国内外就冠心病众多危险因素（包括高血压病、吸烟、高血脂等）是否有利于或不利于冠状动脉侧支循环的形成尚无统一共识。其中无明显分歧的是糖尿病不利于侧支循环的形成，而前驱心绞痛、冠状动脉病变严重程度（包括病变数目、狭窄程度）有利于侧支循环的形成［10］。但促进侧支循环形成的以上因素均为客观因素，不能主观应用于临床。而前驱心绞痛目前被认为是一种缺血预适应或者能通过缺血预适应达到同样效果。故本研究探讨通过远程肢体缺血预适应促进侧支循环形成的可行性及临床价值。

2002年Kharbanda等［11］首次报道了远程肢体缺血预适应可以减轻再灌注损伤，起到保护心肌的作用。远程肢体缺血预适应是目前发现的一种对重要脏器无创、有效、经济的保护手段，目前认为其介导的体液机制（一氧化氮、阿片肽类、腺苷等介导）、神经机制起主要作用。侧支循环的建立是一个慢性过程，当心肌反复缺血、缺氧，且时间足够长、强度足够大时可使侧支血管形成数量逐渐增多。本研究通过入组因错过再灌注时间窗而择期PCI的STEMI患者，PCI术前予远程肢体缺血预适应，从而进一步探讨缺血预适应对冠状动脉侧支循环的影响。根据本研究统计，1周内对照组侧支循环良好比例约占26.2%，而预适应组侧支循环良好比例约占53.9%。两组患者侧支循环等级0级与3级所占比例均有明显差异。均提示早期择期PCI术前的远程肢体缺血预适应有利于侧支循环的建立。

本研究是小规模的临床研究，提示对错过再灌注时间窗的STEMI患者，择期PCI前行远程肢体缺血预适应能促进侧支循环建立。但仍需要更大样本量及多中心研究来进一步证实。且其中机制仍未明确，需要更进一步的分子机制研究来作理论支持。由于远程肢体缺血训练仪使用操作简单、方便、价格经济、容易推广，若能进一步证实其临床意义及进一步推广，将会有更多患者获益。