血常规比值参数对急性缺血性脑卒中患者的临床价值

韦伟市，吴 嘉，聂汶楠，于晓阳，汪俊军

0 引 言

缺血性脑卒中(ischemic stroke，IS)是一种高发病率、高病死率的脑血管疾病。准确监测IS患者急性期的病情进展并及时采取有效处理措施是改善生存率及预后的关键。目前临床上IS的早期识别和病情判断主要依靠神经影像学手段，尚缺乏简便、可行且能反映病情严重程度及预后的血液学生物标志物。炎症反应是动脉粥样硬化斑块发生、发展的始动因素；动脉粥样硬化是IS的主要病理生理基础。研究显示，血常规指标的比值参数，如中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)等与急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke, AIS)的严重程度评分及短期预后评分相关[1-3]。然而，由于对炎症反应参与IS病情进展之间的复杂机制认识有限；NLR、PLR等血常规比值参数作为炎症相关指标与AIS长期预后的关系仍需进一步明确。此外，基于中性粒细胞、淋巴细胞及血小板计数的系统免疫炎症指数(systemic immune inflammatory index, SII)也可作为心血管疾病的新型预测因子[4-5]。但有关SII与AIS病情严重程度的关系研究尚未得到充分证实，SII、NLR和PLR的联合分析可否作为反映AIS再发脑血管疾病风险的预后评估新方法仍有待进一步探究。本研究旨在通过分析AIS患者的血常规比值参数NLR、PLR和SII，评估其与AIS严重程度评分及短期预后评分的关系，并探讨其预测AIS长期预后的价值，以期为临床上IS急性期的病情监测提供新途径。

1 资料与方法

1.1 研究对象连续选取2017年7-12月我院收治的AIS患者共116例。纳入标准：①就诊时间为发病 24 h 以内；②以《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》为标准，且均经磁共振成像证实[6]。排除标准：①入院前2周有明确的感染性疾病以及恶性肿瘤、严重肝肾功能不全、免疫功能障碍的患者；②既往有脑梗死、脑出血等病史遗留神经功能缺损表现；③病情严重程度直接影响的脑干梗死患者。

同期选取东部战区总医院健康体检中心的健康对照者共57例，经病史询问、全身体格检查及心电图、X线胸片、心脏和腹部彩超等检查，以及血清学肝肾功能、肿瘤标志物等检测，排除心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤等明确疾病。

1.2标本采集与处理各组研究对象分别采集静脉血2 mL，EDTA-K2抗凝，用于血常规参数检测， 4 h内完成检测；采集静脉血3 mL，分离胶促凝，30 min内以3500 r/m离心5 min，离心半径13.5 cm。分离血清用于生化参数测定，4 h内完成检测。采集静脉血2 mL，枸橼酸钠抗凝，30 min内以2750 r/m离心15 min，离心半径13.5 cm，分离血浆，用于凝血参数测定。AIS患者于入院时即刻采集，健康对照者采集禁食12 h以上空腹血液标本。所有标本均须避免严重脂血及溶血；且均取得本人知情同意。本研究通过医院医学伦理学委员会批准许可(2018NZGKJ-096)。

1.3临床参数评估及跟踪随访AIS患者入院时采用美国国立卫生研究院卒中量表(the national institutes of health stroke scale, NIHSS)评估神经功能缺损严重程度[7]；AIS患者出院时分别采用改良Rankin 量表(modified rankin scale, MRS)[8]和改良Barthel指数(modified barthel index, MBI)[9]评估神经功能恢复情况，以初步判断其短期预后。

AIS患者出院后，以门诊随访、再次入院或电话形式进行随访2年，记录院内外再次发生脑部血液供应障碍引起的脑血管疾病情况，主要包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中、短暂性脑缺血发作等，以明确其长期预后和临床结局。

1.4检测仪器与试剂采用日本Sysmex XE-5000 全自动血液分析仪进行血常规参数测定，包括白细胞计数(WBC)、血小板计数(PLT)、中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞等结果，SII、NLR、PLR的计算参照文献[10-11]。C反应蛋白(CRP)测定采用深圳迈瑞公司试剂及校准品、质控品，测定仪器为深圳迈瑞公司BC-5390全自动血液分析仪。采用日本Hitachi 7600 全自动生化分析仪进行血清生化参数测定。总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)测定采用日本Wako公司试剂及校准品、质控品；高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)测定采用日本Sekisui公司试剂及校准品、质控品；清蛋白(ALB)测定采用北京利德曼公司试剂及校准品、质控品。白细胞介素-6 (IL-6)和降钙素原(PCT)水平测定采用德国Roche公司试剂及校准品、质控品；测定仪器为德国Roche公司E411全自动电化学发光分析仪。采用日本Sysmex CA7000全自动血凝仪进行血浆凝血参数测定。仪器配套试剂检测凝血酶原时间(PT)及国际标准化比率(INR)、部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、血浆纤维蛋白原(FIB)、纤维蛋白原降解产物(FDP)、D-二聚体、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)。

2 结 果

2.1 临床特征和血液学参数比较AIS患者和健康对照者年龄、性别差异均无统计学意义(P>0.05)。与对照者相比较，AIS患者SII、NLR、PLR均显著升高(P<0.05)，WBC、中性粒细胞百分比、PT及INR、TT均显著升高(P<0.05)，淋巴细胞百分比、ALB水平均显著降低(P<0.05)。见表1。

表1 AIS组和对照组的临床特征和血液学参数Table 1 Clinical characteristics and hematological parameters of all the study subjects

2.2AIS患者血常规比值参数的相关性分析AIS患者SII与NLR呈显著正相关；SII、NLR均与凝血指标FIB、FDP、D-D均呈显著正相关，但与TT呈显著负相关；而PLR仅与TT呈显著正相关。此外，在AIS患者中，SII、NLR均与NIHSS、MRS呈显著正相关，但与MBI呈显著负相关；进一步逐步多元回归分析，在校正了年龄、性别、血脂以及凝血参数的影响后，SII(校正R2=0.228, β=0.526,P=0.030)仍与NIHSS评分显著独立相关。见表2。

表2 血常规比值参数的相关性分析Table 2 Correlation analysis of blood routine ratio parameters

2.3血常规比值参数联合分析对AIS的预测价值ROC曲线分析显示， 联合SII、NLR、PLR 3项参数判别AIS组和对照组的ROC曲线下面积AUC均高于三者单独的ROC曲线下面积AUC。见表3。以AIS组和对照组的二分类变量为非独立变量，以对照组为参考类别，进一步多因素Logistic回归分析，在校正了年龄、性别、血脂以及凝血参数的影响后，SII(OR=2.287, 95%CI: 1.120～4.670,P=0.023)、PLR(OR=2.090, 95%CI: 1.118～3.905,P=0.021)仍与AIS发生显著独立相关。

表3 联合分析血常规参数对AIS的判别价值Table 3 The value of combined analysis of blood routine parameters for AIS

2.4随访AIS患者的长期预后分析随访2年期间，共有24例AIS患者再次发生了脑部血液供应障碍引起的脑血管疾病，包括缺血性脑卒中13例、短暂性脑缺血发作10例、出血性脑卒中1例。以再次发生脑血管疾病的AIS患者为预后不良组，以未再次发生脑血管疾病的AIS患者为预后良好组，预后不良组SII、NLR均显著高于预后良好组(P<0.05)，WBC、中性粒细胞百分比、淋巴细胞百分比亦显著高于预后良好组(P<0.05)。见表4。

表4 AIS患者不同预后组的临床特征和血液学参数比较Table 4 Clinical characteristics and hematological parameters of AIS patients with different prognosis

2.5血常规比值参数对长期预后不良AIS患者的预测价值在预后不良AIS患者中，SII与NLR呈显著正相关(r=0.909,P<0.001)。SII、NLR均与凝血指标FDP(r=0.710、r=0.732,P=0.003)、D-D(r=0.490、r=0.557,P=0.009)呈显著正相关；但SII与TT呈显著负相关(r=-0.476,P=0.019)。

以AIS患者预后不良组和预后良好组的二分类变量为非独立变量、以预后良好组为参考类别，进一步多因素Cox回归分析，在校正了年龄、性别、血脂以及凝血参数的影响后，SII(HR=1.284, 95%CI: 1.105～1.493,P=0.001)仍可作为AIS再次发生脑血管疾病的独立预测因子。

3 讨 论

AIS是由于脑部供血动脉管腔的阻塞或狭窄，导致血液灌流区的局部脑组织缺血、缺氧而产生一系列症状的临床疾病。AIS发生后从缺血脑组织局部到外周免疫系统，从免疫炎症细胞到免疫炎症介质，均发生了一系列变化；局部免疫反应始于缺血脑实质，通过激活脑内固有免疫反应，促发一系列炎症级联反应，进而加重缺血性脑损伤；病理学分析显示，炎症浸润在缺血性脑组织中持续时间长，部分AIS患者脑部发现多种炎症、免疫细胞，可对AIS患者预后产生负面效应[12]。有文献报道，AIS患者淋巴细胞的升高稍晚于中性粒细胞[13]；血小板是最先到达大脑受损血管部位的细胞类型之一，血小板可直接与白细胞相互作用，形成血小板-白细胞聚集体，激活大脑对缺血刺激的天然免疫反应[14]。基于中性粒细胞、淋巴细胞及血小板计数的PLR和NLR，可有效反映机体的炎症反应水平。既往研究表明，NLR、PLR与AIS神经功能缺损严重程度相关，可作为AIS短期预后的预测因子[15-18]。本研究也发现，AIS患者升高的NLR与入院时NIHSS评分、出院时MRS评分呈显著正相关，但与出院时MBI评分呈显著负相关；这与先前文献报道一致[19]。SII是新近被发现的一种综合免疫炎症因子，可作为多种疾病的预后评估指标。本研究显示，AIS患者SII升高也与入院时NIHSS评分、出院时MRS评分呈显著正相关，而与出院时MBI评分呈显著负相关，提示血常规比值参数SII和NLR或可反映AIS严重程度及短期预后。进一步逐步多元回归分析发现，SII与NIHSS评分呈显著独立相关；可见，SII可作为评估AIS严重程度的新指标。

为探讨SII、NLR和PLR对AIS的预测价值，本研究通过单因素的ROC曲线分析结合多因素的Logistic回归分析，发现联合SII、NLR、PLR3种参数用于辅助判别AIS的AUC可达到0.903，优于SII、NLR、PLR单一指标；且SII、PLR的升高还与AIS发生独立相关。可见，血常规比值参数的联合分析，不仅可辅助临床AIS的病情判断，还可作为预测AIS风险的潜在指标，为AIS患者再发脑血管疾病的风险管理起到一定的预警作用。

多项研究表明，入院时NLR、PLR的分析有助于评估患者的长期预后[20-22]。这为进一步扩展血常规比值参数应用的新思路提供了依据。为探讨SII、NLR和PLR与AIS患者长期预后的关系，本研究针对现有AIS病例随访了2年，期间发现共有24例AIS患者再次发生了脑部血液供应障碍引起的脑血管疾病，这些AIS患者的SII、NLR均显著高于未再次发生脑血管疾病的患者；进一步多因素Cox回归分析显示，SII可作为AIS再发脑血管疾病的独立预测因子。可见，血常规比值参数SII还与AIS患者的长期预后密切相关。通常来说，血常规指标多反映机体即时炎症、免疫等状态，且易受到环境、生活方式等影响，但SII不同于单纯的中性粒细胞、淋巴细胞及血小板计数，其通过比值校正后的指标变化或可反映AIS患者长久以来经受炎症、免疫或其他环境压力刺激的强度，故而与患者的长期预后和临床结局相关。当然，若要进一步明确血常规比值参数可预测AIS等疾病预后的潜在机制，仍需进行前瞻性设计或更大样本量的综合研究。

综上所述，AIS 患者血常规比值参数SII、NLR和PLR均显著升高；联合分析SII、NLR和PLR，可作为辅助评估AIS严重程度及预后的新指标，有望为临床上IS急性期的病情监测提供新途径。后续研究可通过多中心的大队列综合研究，进一步明确SII、NLR、PLR等血常规比值参数在缺血性脑血管疾病病情监测、预后评估等方面的实际应用价值。