血清VEGF、hs⁃CRP、MMP在急性脑梗死中的诊断价值及临床意义

马明娟 王素娟 刘晓梅

作者单位：1.河南省洛阳市第一人民医院神经内一科，河南，洛阳471002

2.河南省洛阳市第一人民医院神经内科，河南，洛阳471002

急性脑梗死（Acute cerebral infarction，ACI）为临床最常见脑卒中类型，具有起病急、进展快的特点，且致残率较高，早期诊断、治疗是改善患者预后的关键环节［1⁃2］。新近研究指出，血管内皮生长因子（Vascu⁃lar epithelial growth factor，VEGF）与ACI发生后新血管生成过程密切相关，可发挥保护神经细胞、血管扩张、增加血管通透性等多种生物学活性［3］。临床普遍认为，ACI 的主要病因为动脉粥样硬化，而炎症反应在动脉粥样硬化的发生发展，炎症因子如超敏C 反应蛋白（high⁃sensitivity C⁃reactive protein，hs⁃CRP）等水平升高可加重神经损伤［4］。此外，炎症反应可诱导基质金属蛋白酶⁃9（Matrix metalloproteinase⁃9，MMP⁃9）的表达增加，从而促进脑血管关键蛋白成分的降解，加重脑组织损伤［5⁃6］。但上述指标联合诊断ACI 的作用尚无研究报道，基于此，本研究尝试探究血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 诊断ACI 的临床价值，并分析其水平变化的临床意义。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年10月至2020年10月本院95 例ACI 患者作为研究组，其中男55 例，女40 例，平均年龄（56.67±5.54）岁；体质量指数（Body mass index，BMI）平均（23.87±2.19）kg/m2。纳入标准：另选同期95 例健康体检者作为对照组，其中男60 例，女35 例，平均年龄（54.83±7.41）岁；BMI 平均（23.40±2.14）kg/m2。对比两组性别、年龄、BMI，差异无统计学意义（P>0.05）。

纳入标准：①全身体检结果正常；②无沟通交流障碍；③无脑血管疾病史；④知晓本研究，已签署同意书。排除标准：①恶性肿瘤患者；②急慢性感染性疾病患者；③自身免疫系统疾病患者；④血液系统疾病患者；⑤严重肝肾功能障碍、心血管疾病患者；⑥药物依赖性患者。本实验经医院伦理委员会批准。

1.2 方法

实验室指标检测：采集研究组入院时（治疗前）和治疗后、对照组体检时外周静脉血5 mL，以3 500 r/min 转速、8 cm 半径离心处理5 min，分离血清，采用酶联免疫吸附法测定血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9水平，试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司。

病情评估方法：包括神经损伤程度、梗死病灶直径，神经损伤程度根据美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评估［7］：分为轻度、中度、重度。参照Adama分型标准将ACI 患者分为大梗死（梗死直径>3.00 cm，累及2 个脑解剖部位）、小梗死（梗死直径1.50～3.00 cm）、腔隙性梗死（梗死直径<1.50 cm）［8］。

研究组患者入院后均给予抗血小板聚集、吸氧、改善脑循环、神经营养剂、静脉溶栓、维持水电解质平衡等对症治疗，治疗后1 个月统计预后情况，采用格拉斯哥预后量表（Glasgow outcome scale，GOS）［9］评估预后，总分1～5 分，≥4 分为预后良好，≤3 分为预后不良。

1.3 观察指标

①两组血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 水平。②研究组不同神经损伤程度、梗死病灶直径治疗前血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 水平，并分析治疗前血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 与ACI 患者NIHSS评分、梗死病灶直径的相关性。③分析治疗前血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 诊断ACI 的价值。④研究组不同预后患者临床资料，分析ACI 预后的影响因素，临床资料包括性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、神经损伤程度、梗死病灶直径、治疗前、治疗后血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 水平。

1.4 统计学方法

数据处理采用SPSS 22.0 软件，计数资料n（%）描述，采用χ2检验。计量资料以（）描述，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用独立样本t检验，相关性分析采用Pearson 相关系数模型，通过Logistic 进行多因素回归分析，诊断效能分析采用受试者工作特征（ROC）曲线，获取曲线下面积（AUC）、不同诊断方案间曲线下面积比较采用DeLong 检验，联合诊断实施Logistic二元回归拟合，返回诊断概率logit（p），将其作为独立检验变量，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 水平比较

与对照组比较，研究组血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 水平均明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

表1 两组血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum VEGF，hs⁃CRP and MMP⁃9 levels between 2 groups（±s）

表1 两组血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum VEGF，hs⁃CRP and MMP⁃9 levels between 2 groups（±s）

组别研究组对照组t 值P 值n 95 95 VEGF（pg/mL）195.84±89.37 90.63±35.41 10.668<0.001 hs⁃CRP（mg/L）9.28±2.59 5.06±1.78 13.088<0.001 MMP⁃9（pg/mL）996.35±248.75 615.86±189.17 11.867<0.001

2.2 研究组不同神经损伤程度、梗死病灶直径血清各指标水平比较

研究组不同神经损伤程度、梗死病灶直径血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 水平比较：轻度<中度<重度，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

表2 研究组不同神经损伤程度、梗死病灶直径血清各指标水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum levels of various indicators of different nerve injury degrees and infarct lesion diameters in the study group（±s）

表2 研究组不同神经损伤程度、梗死病灶直径血清各指标水平比较（±s）Table 2 Comparison of serum levels of various indicators of different nerve injury degrees and infarct lesion diameters in the study group（±s）

病情n神经损伤程度44 30 21梗死病灶直径组别轻度中度重度F 值P 值腔隙性梗死小梗死大梗死F 值P 值26 46 23 VEGF（pg/mL）152.37±78.59 192.46±85.05 242.69±92.61 8.420<0.001 150.68±75.91 196.53±83.26 240.31±90.12 7.131 0.001 hs⁃CRP（mg/L）7.81±1.75 9.22±2.21 10.81±2.40 15.620<0.001 7.84±1.71 9.25±2.01 10.75±2.36 12.601<0.001 MMP⁃9（pg/mL）874.92±215.68 990.54±228.30 1123.59±248.71 8.762<0.001 879.60±217.45 992.31±231.08 1117.14±246.26 6.440 0.002

2.3 血清各指标与ACI 患者NIHSS 评分、梗死病灶直径的相关性

Pearson 相关性分析显示，血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 水平与ACI 患者NIHSS 评分、梗死病灶直径呈正相关（P<0.05）。见表3。

表3 血清各指标与ACI 患者NIHSS 评分、梗死病灶直径的相关性分析Table 3 Correlation analysis of serum indexes with NIHSS score and diameter of infarct lesion in ACI patients

2.4 血清各指标诊断ACI 的价值

绘制血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 诊断ACI 的ROC 曲线，结果显示，各指标诊断的AUC 均在0.8以上，尤其是各指标联合诊断的AUC 最大，为0.929。见表4、图1。

表4 血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 诊断ACI 的价值分析Table 4 Analysis of the value of serum VEGF，hs⁃CRP and MMP⁃9 in the diagnosis of ACI

图1 血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 诊断ACI 的ROC Figure 1 ROC of ACI diagnosed by serum VEGF，hs⁃CRP，MMP⁃9

2.5 研究组不同预后患者临床资料

研究组患者治疗后1个月预后良好75例，预后不良20例。预后良好患者的年龄、神经损伤程度、梗死病灶直径、治疗前和治疗后血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9水平均低于预后不良患者（P<0.05）。见表5。

表5 研究组不同预后患者临床资料比较［n（%），（±s）］Table 5 Comparison of clinical data of patients with different prognosis in the study group［n（%），（±s）］

表5 研究组不同预后患者临床资料比较［n（%），（±s）］Table 5 Comparison of clinical data of patients with different prognosis in the study group［n（%），（±s）］

指标性别（男/女）年龄（岁）BMI（kg/m2）吸烟（是/否）饮酒（是/否）治疗前VEGF（pg/mL）hs⁃CRP（mg/L）MMP⁃9（pg/mL）治疗后VEGF（pg/mL）hs⁃CRP（mg/L）MMP⁃9（pg/mL）神经损伤程度轻度中度重度梗死病灶直径腔隙性梗死小梗死大梗死预后良好（n=75）42/33 53.71±4.69 23.41±2.15 26/49 21/54预后不良（n=20）13/7 59.62±5.84 24.33±2.37 9/11 8/12 χ2/t 值0.525 4.747 1.664 0.725 1.072 P 值0.469<0.001 0.099 0.395 0.301 167.53±85.76 8.46±2.04 891.38±220.76 224.15±98.92 10.10±2.61 1101.32±266.05 2.539 3.005 3.616 0.013 0.003 0.001 124.54±21.83 6.59±1.17 683.51±122.69 159.84±36.79 8.26±1.42 816.74±185.39 5.478 5.416 3.841<0.001<0.001<0.001 44（58.67）20（26.67）10（50.00）0（0.00）11（14.67）10（50.00）4.451<0.001 26（34.67）37（49.33）12（16.00）0（0.00）9（45.00）11（55.00）3.758<0.001

2.6 ACI 预后的影响因素

回归分析结果显示，治疗后血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 均为ACI 预后的影响因素（P<0.05）。见表6。

表6 ACI 预后的影响因素分析Table 6 Analysis of factors affecting the prognosis of ACI

3 讨论

ACI 患病率占全部脑卒中的69.6%～70.8%，主要患病群体为中老年人，近年来随着我国人口老龄化加剧，ACI 的防治越来越受临床重视［10］。ACI 的发病机制较为复杂，涉及动脉粥样硬化、炎症反应等多方面，多种细胞因子参与疾病的发生发展。报道显示，在脑组织中，VEGF 是血管生成、神经保护和神经发生的重要调节因子，在脑组织发生损伤时，VEGF 可介导脑屏障破坏、血管渗漏及神经炎症等，与疾病进展密切相关［11］。本研究发现，ACI患者血清VEGF 水平明显高于健康人群，与国内相关研究［12］结果一致，进一步证实VEGF 与ACI 的发生有关。笔者认为，VEGF 是血管新生的关键因子，可在低氧、炎症等因素刺激下生成、释放，ACI 发生后脑组织处于缺血缺氧状态，机体为保护脑组织大量释放VEGF，其水平升高能促进缺血脑组织的血管生成，提高损伤脑组织的血流灌注水平，增加脑组织血氧含量，进而促进损伤神经元细胞的修复和再生，且随着患者病情加重，对VEGF 生成的刺激作用增强，导致VEGF 水平升高，因此本研究中血清VEGF 与ACI神经损伤程度、梗死病灶直径呈正相关关系。

hs⁃CRP 为临床常用炎症反应标志物，是机体炎症刺激时肝脏产生的一种急性时相反应蛋白［13］。本研究发现，ACI 患者血清hs⁃CRP 处于明显高表达状态，提示hs⁃CRP 参与ACI 的发病机制。hs⁃CRP 与ACI 的关联性主要体现于炎症反应发生时期，hs⁃CRP 可通过经典途径激活补体系统，引起血管内膜损伤，促进动脉粥样硬化形成，形成脑梗死的危险因素。秦爽等［14］报道指出，在缺血事件的发生、发展中，hs⁃CRP 可作为独立评价指标。本研究结果中，血清hs⁃CRP 水平随着ACI 神经损伤程度、梗死病灶直径增加逐渐升高，与ACI患者NIHSS 评分、梗死病灶直径存在密切相关性，进一步证实其参与ACI 的发生发展。此外，炎症反应可诱导MMP⁃9 产生，本研究中ACI 患者血清MMP⁃9 水平明显升高，且与患者神经损伤程度、梗死病灶直径呈正相关。脑缺血后，MMP⁃9 在病灶周围的血管内皮细胞中表达亦显著增加，主要由脑细胞合成，也可由炎症反应中来自血液的白细胞合成，其水平升高可促进白细胞向病灶区聚集，可能与神经炎症之间形成相互促进作用，加重神经损伤［15］。

本研究发现，血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9在ACI诊断方面均具有一定价值，且各指标联合诊断的AUC达0.929，可为ACI的早期诊断提供更准确数据参考。VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 在ACI 发生中的作用机制不同，VEGF可反映脑屏障破坏、血管渗漏及神经炎症等情况，hs⁃CRP主要反映炎症损伤程度，而MMP⁃9可反映脑血管内皮细胞通透性及炎症细胞聚集情况，3种指标联合可更全面反映病变情况，从而为ACI的诊断提供更全面信息。本研究结果提示治疗后检测血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 水平有助于判断ACI 疾病转归方向，在预测ACI预后方面具有一定潜力。

综上可知，ACI 患者血清VEGF、hs⁃CRP、MMP⁃9 水平明显升高，各指标联合在ACI 诊断方面具有较高应用价值，且与患者预后有关，可能是预测ACI 预后的潜在指标，但具体预测价值尚未明确，这也是本研究的不足之处，后续工作中将进一步深入探讨。