盐酸托莫西汀联合执行障碍康复训练治疗小儿多动症效果观察

曹 杏 沈 雷 张伟东 李 林 陈振辉

1）南阳市中心医院，河南 南阳 473000 2）郑州大学第三附属医院，河南 郑州 450052

注意缺陷与多动障碍（attention deficit and hyperactivity disorder，ADHD）是一种特殊的神经精神疾病，多发于儿童、青少年人群，患者发病后表现为不同程度的注意力不集中或多动、冲动，随着病情的发展还会出现对事物认知的偏倚，在情感方面以及自身行为也会出现不同程度的影响，以至于不能融入社会，并出现人格障碍甚至违法犯罪行为［1-4］。研究统计儿童ADHD的患病率为3%～9%［5-6］。纯粹的ADHD患者仅占所有ADHD患者的28.1%，ADHD常与其他疾病共病，且危害严重。常见的共患病有伴发学习障碍、感觉统合失调、焦虑障碍、对立违抗障碍、抽动障碍、抑郁障碍等［7-10］。目前国内外多动症治疗（≥6岁）的主流手段是以药物治疗为基石，联合非药物治疗，如认知行为疗法、父母训练、家庭治疗、社会技能训练、心理教育治疗。目前临床上针对ADHD的药物治疗多采用哌甲酯及其控释片，哌甲酯为中枢兴奋剂，通过促进机体内多巴胺的释放，减轻多巴胺在体内进行再摄取量，同时也通过抑制机体内单胺氧化酶活性表达，进一步使患者的注意力集中能力增强，减少多动行为的产生，对ADHD具有良好的改善作用，但目前该药物在临床使用中不良反应发生率较高，同时也可诱发和加重抽动症状的风险，故临床应用存在争议［11-12］。盐酸托莫西汀为去甲肾上腺素再摄取抑制剂，相当于中枢兴奋药哌甲酯，效果好，无成瘾性和反跳现象，且在治疗儿童多动症合并短暂性抽动障碍方面临床效果显著［13-15］。目前临床往往给ADHD 患者制定一个长期治疗计划，推荐恰当的药物治疗、心理行为治疗和运动锻炼以改善其症状和预后。药物治疗往往起效快，能够暂时缓解患者症状，再配合长期执行障碍康复训练，可以收到良好的治疗效果。

盐酸托莫西汀联合执行障碍康复训练治疗小儿多动症的疗效少有报道，因此本研究选择92 例ADHD患儿（≥6岁）为研究对象，观察盐酸托莫西汀联合执行障碍康复训练治疗儿童注意缺陷与多动障碍的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018-01—2019-12 在南阳市中心医院接受治疗的92 例ADHD 患儿，随机分为观察组（n=46）和对照组（n=46），2组临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 2组基本资料比较Table 1 Comparison of basic data of two groups

1.2 纳入及排除标准纳入标准：（1）经儿童心理专科医师确诊，符合《精神障碍诊断和统计手册》第4版（DSM-Ⅳ）的ADHD诊断标准，筛查智商≥85；（2）入组前未使用过其他药物治疗。排除标准：（1）精神疾病患儿；（2）其他心理疾病患儿；（3）对本次使用药物有过敏反应或其他不适患儿；（4）癫痫或心律失常患儿。

1.3 方法

1.3.1 对照组：给予盐酸哌甲酯（专注达，美国ALZA公司，18 mg×15 s，进口药品注册证号：H20060240）治疗，18 mg/次，1 次/d，早餐后口服，每日最大剂量＜54 mg。每天进行30 min 的虚拟现实执行障碍训练，让患儿进行持续反应抑制虚拟现实康复训练，优势反应抑制虚拟现实康复训练和干扰反应抑制虚拟现实康复训练后，对患儿可能出现的不良反应及临床症状进行专业评估。如果治疗期间使用剂量加大后患儿出现较为明显的症状改变，继续维持原治疗方案。每2周调整一次剂量，共3个月。

1.3.2 观察组：给予盐酸托莫西汀（择思达，LILLY DEL CARIBE 1nc，美国，40 mg×7 s，进口药品注册证号：H20110150），体质量＜70 kg 的患儿，初始剂量0.5 mg/（kg·d），2次/d，3 d后视情况可调整剂量，最多调整为1.2 mg/kg；体质量＞70 kg的患儿，初始总剂量40 mg 口服，2 次/d，3 d 后酌情可调整剂量至80 mg。虚拟现实执行障碍训练同对照组。

1.4 观察指标与评定方法（1）临床疗效：严格按照精神疾病评定的标准执行，评分下降80%以上为显效，80%～35%为有效，＜35%为无效。（2）认知功能程度：严格按照Conners 标准儿童行为评定量表（Conners 父母症状问卷）［7-8］执行，由调查者说明调查目的、内容、要求及填写方法，然后由患儿父母填写。所有问卷一次完成，不必认真思考，也没有必要一定在父母双方商量或讨论后进行评价，评定后将问卷结果按问卷规则进行评分，计算出分项目的分值。该问卷有48 项条目，按每题项分0～3 分4 个等级进行评分（0=无，1=稍有，2=想当多，3=很多），经标准化计算，测量6 个方面的行为问题，即得出品行问题、学习问题、心身问题、冲动-多动、焦虑、多动指数6 个因子，从治疗期间患儿的主动学习、自身个人的行为、经治疗是否存在焦虑、是否仍然容易冲动、临床表现上是否有多动、小儿自身的身心情况共6个方面进行观察，最高分为30，分数越低对应的症状越轻，信度、效度分别对应为0.980、0.967。（3）不良反应：患者治疗过程中可能出现嗜睡、食欲下降、头晕。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0 软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（χ2=4.168，P=0.032）。见表2。

表2 2组临床疗效比较 ［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy of two groups ［n（%）］

2.2 2 组多动症Conners 儿童行为评定量表评分比较与治疗前相比，2组治疗后各项评分均降低（P＜0.05），观察组治疗后各项Conners因子评分显著低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 2组多动症Conners儿童行为评定量表评分比较 （分，±s）Table 3 Comparison of Conners children’s behavior rating scale scores in two groups（scores，±s）

表3 2组多动症Conners儿童行为评定量表评分比较 （分，±s）Table 3 Comparison of Conners children’s behavior rating scale scores in two groups（scores，±s）

注：t1、P1为组间治疗前比较，t1、P2为组间治疗后比较

组别 n观察组46学习因子行为因子焦虑因子身心因子多动因子冲动因子治疗前治疗后t值P值对照组46治疗前治疗后t值P值t1值P1值t2值p2值8.63±0.52 2.53±0.74 45.744＜0.001 7.63±0.36 2.45±0.50 57.022＜0.001 8.05±0.24 0.92±0.72 63.717＜0.001 7.53±0.41 0.61±0.41 80.944＜0.001 8.03±0.32 2.15±0.63 56.438＜0.001 7.96±0.25 1.30±0.52 78.288＜0.001 8.53±0.47 5.43±1.42 14.057＜0.001 0.968 0.336 12.283＜0.001 7.59±0.26 4.01±1.34 17.052＜0.001 0.611 0.543 7.751＜0.001 8.11±0.14 1.39±0.95 47.463＜0.001 1.465 0.147 2.674 0.009 7.61±0.35 1.19±0.75 52.610＜0.001 1.007 0.317 4.602＜0.001 8.07±0.26 3.85±1.23 22.766＜0.001 0.658 0.512 8.343＜0.001 8.02±0.31 1.87±0.54 66.989＜0.001 1.022 0.310 5.157＜0.001

2.3 2 组不良反应发生率比较观察组不良反应总发生率显著低于对照组（χ2=4.466，P=0.034）。见表4。

表4 2组不良反应发生情况比较 ［n（%）］Table 4 Comparison of the occurrence of adverse events in the two groups ［n（%）］

3 讨论

ADHD 是儿童期最常见的一种慢性神经行为障碍，发病因素主要与患者的遗传基因、生理能力以及自身所处的家庭教养和环境因素存在相关性，但目前其病理生理机制尚未阐明［16-18］。研究发现ADHD的发病可能与患者的中枢网状结构表达功能异常、多巴胺及去甲肾上腺素能异常表达有关［19］。相关研究发现，患儿处于胎儿期时，母亲存在饮酒、吸烟等不良嗜好，多动症发生概率更高［20］。目前常用治疗ADHD的方法有药物治疗、行为治疗、药物和行为治疗的联合治疗，其中药物治疗儿童ADHD是基础，主要包括中枢兴奋剂哌甲酯及去甲肾上腺素再摄取抑制剂盐酸托莫西汀。盐酸哌甲酯通过抑制多巴胺类神经递质的释放起到治疗小儿多动症的效果，其低剂量应用对患者注意力的改善起到良好作用，高剂量使用则对多动症状的改善具有重要意义，同时对患儿行为问题起到改善作用。虽然盐酸哌甲酯的治疗效果显著，但由于可能的不良反应较多，尤其是成瘾性、失眠、腹痛、抽搐，以及长期用药易出现症状反跳等，限制了其临床应用。近年来去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如托莫西汀）已逐渐成为小儿多动症治疗药物的主要选择，盐酸托莫西汀作为治疗ADHD的新型药物，是第一个针对注意力缺陷多动症障碍的非兴奋性药物，在临床上具有良好的效果。而盐酸托莫西汀是一种高度选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂，其与神经突触前膜上的去甲肾上腺素在摄取转运体进行结合，抑制对去甲肾上腺素的再摄取能力，使其与其他神经递质之间的亲和力出现低表达趋势，可以提高去加肾上腺素水平，从而使前额叶皮质内的多巴胺水平升高，同时由于仅提高前额叶皮质内去甲肾上腺素和多巴胺的水平，不影响伏隔核内两种递质水平，故无成瘾性。盐酸托莫西汀能够快速扩散并到达病变部位，且药物的吸收率较高，受食物的影响较小，对服用时间也没有特殊的限制，较大程度上提高了患者使用药物的依从性［21-24］。

多动症患儿局部脑递质代谢异常可直接导致相应调配区域的功能改变，临床表现为患儿的执行功能、行为障碍和注意缺陷。本研究中观察组治疗总有效率显著高于对照组，其机制可能与盐酸托莫西汀可显著提高前额叶皮质内去甲肾上腺素和多巴胺水平有关。既往研究表明，任务态和静息态脑功能呈像均显示ADHD 患儿左侧额下回活动减低，而盐酸托莫西汀通过选择性抑制突触前氨泵作用，产生类似于去甲肾上腺素再摄取的效应，使该递质的翻转效应得到提升，从而改善患儿认知能力不足、注意力不集中的问题［25-27］。本研究进一步通过统计Conners儿童行为评定量表评定儿童认知能力，发现对照组与观察组治疗后学习因子、行为因子、焦虑因子、身心因子、多动因子、冲动因子等方面的评分相比于治疗前呈显著下降趋势（P＜0.05），同时观察组均低于对照组（P＜0.05），可见盐酸托莫西汀联合执行障碍康复训练能够更好地改善ADHD患儿的执行功能、行为障碍和注意缺陷。

本研究显示观察组患儿不良情况发生率显著低于对照组。盐酸托莫西汀作为治疗小儿多动症的常用药物，临床使用过程中通过口服形式摄入，血药浓度多1～2 h 到达顶峰。既往研究表明，高脂饮食可明显降低药物吸收速度，使达峰时间延长，峰浓度下降约1/3，但对于药物生物利用度无明显影响，进一步说明了盐酸托莫西汀的用药安全性更高［28］。

盐酸托莫西汀联合执行康复障碍训练治疗小儿多动症效果确切，可显著改善患儿的执行功能、缺陷障碍及注意缺陷，不良反应较少，具有良好的临床应用价值。本研究存在样本量较小、观察时间短、评估方法少等局限，今后需大样本量更深入的研究，以更好地帮助ADHD患儿及家属。