急性小动脉闭塞性脑梗死患者脂蛋白相关磷脂酶A2 与脑白质疏松严重程度的相关性研究

杨家伟 周 永 陈 蓝 曹 晴 朱向阳

南通大学第二附属医院，江苏 南通 226001

脑白质疏松（leukoaraiosis，LA）也称脑白质高信号，是老年人尤其是脑血管疾病和神经系统退行性疾病患者颅内影像学常见表现［1］，其在MRI T2WI或T2-FLAIR序列上呈高信号，T1WI呈等信号或稍低信号，其内无空腔，与脑脊液信号不同［2］。LA会增加脑梗死患者初发或再发风险，增加脑梗死出血转化风险，影响患者远期预后［3-5］。LA的发病是多因素作用的结果，发病机制包括慢性低灌注损伤、血脑屏障受损、基因多态性、内皮功能损伤学说等［6］，具体机制至今尚未完全阐明。近年来研究表明，急性脑梗死患者合并LA的发生与炎症生物学标记物具有密切的相关性［7］，探索急性脑梗死患者合并LA的危险因素已成为研究LA发病机制的重要方向。

脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是由动脉粥样硬化斑块内炎性细胞产生的一种动脉粥样硬化相关酶，与低密度脂蛋白结合并水解氧化型低密度脂蛋白中的氧化型卵磷脂，产生促炎物质，如氧化游离脂肪酸和溶血卵磷脂，与内皮功能障碍和斑块炎症有关［8］。作为一种新的炎症标志物，Lp-PLA2 以往多数是作为大动脉粥样硬化危险因素的研究热点［9-10］。研究表明Lp-PLA2 是不稳定粥样硬化标志物，其与颈内动脉斑块形成、斑块不稳定性以及颅内动脉狭窄密切相关，是大动脉粥样硬化性脑梗死患者早期神经功能恶化、脑梗死复发的预测指标［11-12］，而LP-PLA2与脑小血管疾病，如脑白质疏松症之间的报道较少。

本文采用Fazekas 评分［13］对急性小动脉闭塞性脑梗死患者的LA严重程度进行评估，测定脑梗死患者血浆Lp-PLA2、同型半胱氨酸、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein，HDL-C）等指标，探讨急性小动脉闭塞性脑梗死患者血浆Lp-PLA2水平与LA严重程度之间可能存在的关系。

1 资料和方法

1.1 研究对象回顾2019-12—2020-06 在南通大学第二附属医院神经内科接受治疗的急性脑梗死患者，将其中142例急性小动脉闭塞性脑梗死患者纳入研究。纳入标准：（1）急性小动脉闭塞性脑梗死的诊断标准参考急性卒中治疗Org10172 试验（TOAST）分型标准中的小动脉闭塞型［14］；（2）急性起病，发病72 h 内入院；（3）入院1 周内完善头MRI、MRA 以及DWI 检查，并有完整的临床资料及辅助检查资料。排除标准：（1）伴高热、感染及合并严重肝、肾、肺等系统性疾病；（2）原因不明或其他原因，如脑肿瘤、脑创伤、颈动脉夹层、血液系统疾病等引起的脑梗死；（3）炎症、脱髓鞘性病变及资料不全者。

1.2 方法收集患者基线人口学资料，包括年龄、性别及脑血管病危险因素（如高血压史、糖尿病史），记录患者入院时基线血压（收缩压和舒张压），同时采集患者入院后次日清晨空腹静脉血，检测空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、Lp-PLA2、同型半胱氨酸等。

采用Fazekas 量表［13］分别对侧脑室旁及深部白质LA进行评分。侧脑室旁LA评分：无病灶，0分；呈帽状或铅笔样薄层病变，1 分；呈光滑的晕圈病灶，2分；不规则的脑室旁高信号，并向深部白质延伸，3分。深部LA评分：0分，无病灶；点状病灶、部分病灶开始融合、病灶大面积融合分别计1～3 分。将侧脑室旁和深部白质的Fazekas 评分相加，最终Fazekas评分为0～6分。根据最终Fazekas评分将142例患者分为LA轻度组（0～3分）和LA重度组（4～6分）。所有评估均基于头颅1.5T或3.0T MRI T2WI-FLAIR图像。

1.3 统计学方法采用SPSS 23.0 软件对所有数据进行统计分析，其中符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用独立样本Mann-Whitney U 检验；计数资料以百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic 回归分析影响LA 严重程度的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者基本资料比较142 例急性小动脉闭塞性脑梗死患者中男101 例，女41 例，年龄30～88（65.65±12.24）岁。根据Fazekas 评分将其分为轻度LA组和重度LA组，其中轻度LA组90例，重度LA组52 例。2 组年龄差异有统计学意义（P＜0.05），入院时基线血压、性别、糖尿病及高血压比例差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组患者基本资料比较Table 1 Comparison of basic data in two groups

2.2 2组患者生化指标比较2组患者空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、LDL-C、HDL-C以及同型半胱氨酸水平差异无统计学意义（P＞0.05）。与轻度LA组相比，重度LA组患者hs-CRP水平偏高，差异有统计学意义（P＜0.05）。重度LA 组患者Lp-PLA2 水平高于轻度LA组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组患者生化指标比较Table 2 Comparison of biochemical parameters in both groups

2.3 多因素Logistic 回归分析将年龄、血浆hs-CRP及Lp-PLA2水平进行分析，结果显示年龄和血浆Lp-PLA2 水平是急性小动脉闭塞性脑梗死LA严重程度增加的独立危险因素。见表3。

表3 影响LA严重程度的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of LA

3 讨论

本研究显示，在急性小动脉闭塞性脑梗死患者中，年龄和血浆Lp-PLA2水平与LA严重程度呈正相关，而性别、糖尿病、高血压比例，以及空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、LDL-C、HDL-C、同型半胱氨酸水平与LA 严重程度无相关性，提示年龄和Lp-PLA2水平可能在急性小动脉闭塞性脑梗死患者LA的发生和发展中起重要作用。

LA 指脑室周围或半卵圆中心区脑白质的斑点状或斑片状改变，是脑微循环障碍的标志之一［2］。随着人口老龄化增加以及影像技术的发展，LA的检出率日趋增高。LA可导致患者认知功能障碍、步态不稳、情感障碍以及尿便障碍等。LA与脑卒中风险的密切联系已得到大量研究证实。LA 严重程度与短暂性脑缺血发作或轻型脑梗死患者90 d转归不良密切相关［15］。脑梗死合并LA 可加重静脉溶栓出血转化或神经功能缺损［4］。重度脑白质疏松可导致患者不可逆的认知功能障碍，严重影响中老年人群的生活质量，也给患者家属带来巨大的经济和生活负担［16］。因此，早期识别LA 的危险因素，尤其可调控的危险因素尤为必要。

本研究发现Lp-PLA2 水平与LA 严重程度呈正相关，在校正其他影响因素后仍是LA严重程度增加的独立危险因素。Lp-PLA2既往被认为与大动脉粥样硬化性脑卒中的发生、发展密切相关，参与了动脉粥样硬化斑块形成的各个阶段［12，17］。Lp-PLA2 与脑梗死进展及复发性缺血性脑血管事件密切相关［8，18］。但也有一些证据表明Lp-PLA2 与脑小血管疾病有关［19-20］。WRIGHT 等［20］研究发现Lp-PLA2 水平升高与LA 体积增加有关，高水平Lp-PLA2 与LA 体积存在“剂量效应”。另外，研究表明Lp-PLA2活性与视网膜静脉直径增大有关，视网膜静脉直径被认为是脑小血管疾病的另一个标志［19，21］。以上研究均提示与Lp-PLA2 相关的炎症机制可能参与脑小血管病变。Lp-PLA2与大血管和微血管病变严重程度之间独立联系，部分可以由其具有共同的低灌注损害和内皮功能障碍机制解释［22］。一方面，Lp-PLA2 通过参与颈内动脉及颅内大动脉的粥样硬化和狭窄［11］，从而引起脑组织慢性持续缺血状态，导致低灌注，从而形成LA。另一方面，Lp-PLA2 与低密度脂蛋白结合，水解氧化型低密度脂蛋白中的氧化型卵磷脂，诱导产生促炎性产物［8，12，23］，损伤血管内皮细胞，引起内皮功能失调，导致血脑屏障受损，进而导致LA。

本研究亦显示年龄是LA 严重程度增加的独立危险因素，与既往研究结果一致［1，24-26］。作为脑白质髓鞘主要组成部分，随着年龄的增长髓鞘碱性蛋白和卵磷脂蛋白减少，脑白质神经纤维出现脱髓鞘改变；而老年患者的脑动脉硬化、脑血流低灌注均是LA 发生的重要原因［1］。另外，本研究应用单因素分析显示血清hs-CRP 水平与LA 严重程度相关，而应用多因素Logistic 回归分析进行统计描述却发现无相关性。大量研究提示高血压、糖尿病、糖化血红蛋白与LA严重程度有相关性［2，27-29］，然而本研究未发现糖尿病、高血压史与LA 严重程度相关，且入院时的收缩压、舒张压、糖化血红蛋白及血糖与LA 严重程度均无明显相关性。究其原因，本研究未对糖尿病和高血压的病程、严重程度以及既往血压、血糖控制水平进行评估，此外本研究系单中心研究，样本量较小。

本研究显示，年龄、Lp-PLA2与急性小动脉闭塞性脑梗死患者LA 严重程度呈正相关。但由于本研究系单中心回顾性研究，样本量较小，仅对脑梗死急性期单时间点采集血浆Lp-LPA2 水平，未对Lp-LPA2 水平进行连续测定及头颅进行MRI 随访，尚需要更大规模多中心前瞻性研究进一步证实Lp-PLA2与LA严重程度的相关性。