为人类制造疫苗和药物的小仓鼠

一百年前，一种来自北京的小仓鼠，直到现在还在为全世界的人类兢兢业业地制造治病良药。70%以上的生物制药和一些新冠疫苗就是这种小仓鼠细胞的工作成果。今天我们就来了解一下这只北京小仓鼠的故事。

中国仓鼠和医学结缘

1919年的西班牙流感暴发期间，许多患者患上了肺炎。和现在医院的尖端诊断技术不同，当时为了判断肺炎的种类，医生需要培养患者肺部的细菌，而啮齿动物就是“试剂”，这种方法叫做埃弗里法。

可是在一百年前，小白鼠还没有普及，它们不仅少见还很昂贵。北京协和医学院有个叫做谢恩增（E. T. Hsieh）的医生为了寻找小白鼠的替代品，在北京城里四处搜寻替代动物。在当时的北京城里，中国仓鼠是很常见的宠物。这种仓鼠来自我国北方的沙漠地区，数量很多。谢恩增在北京闲逛的时候看到有人在卖中国仓鼠当宠物，于是他就买了一些做实验，结果大获成功。

原来中国仓鼠是一种很好的实验动物，因为它们可以被许多病毒、细菌和寄生虫感染，是很好的研究载体。消息出来后，外国的研究者也想饲养这种有趣的动物。不过，中国仓鼠非常难养，它们内卷得很厉害，攻击性很强，会暴揍其他仓鼠室友，“男女”一视同仁。

根据第二个在中国之外的地方成功繁育中国仓鼠的人、哈佛大学的研究者 George Yerganian 的描述，有雌性在场，雄性打得少一点;但是雄性在不在场不影响雌性互殴。因此在人工圈养条件下，母仓鼠的繁殖率很低。

这件事引起了美国人Victor Schwentker的兴趣。1948年时，Schwentker 拥有美国东北部最大的实验动物饲养场，他也知道中国仓鼠对生物研究的价值，于是就委托正在中国研究疟疾的 Robert Watson 医生帮他进货。

1948年，在北京协和医院的病理学研究者胡正祥的帮助下，Robert Watson 把中国仓鼠偷运到了美国。不过在战争的背景下，当时的中国政府怀疑两人有制造生化武器的嫌疑，因此把他们定了罪，胡正祥被送去劳改了半年。

得到了中国仓鼠后，Schwentker 就开始了繁育工作。两年后，他成功地在中国以外的地方培育出了中国仓鼠的种群，许多研究者慕名前来要货。然而，中国仓鼠毕竟是傲娇而难伺候的，Schwentker 后来放弃了，但也没有把繁殖方法公之于众。好在后来 Yerganian 自己摸索出了饲养方法。在近10年里，他成了美国的中国仓鼠的唯一供应商。

仓鼠的颊囊

“永生化”的小仓鼠

1957年，科罗拉多大学的遗传学家 Theodore Puck 从 Yerganian 那儿要到了一只母中国仓鼠，然后开始用它的肺、肾脏、脾脏和卵巢的细胞进行体外培养。

实际上，和可以无限增殖的癌细胞不同，正常生物的细胞在分裂一定次数后就会死亡，在培养皿这样的异环境里就更不用提了。但是，这只中国仓鼠的卵巢细胞开了挂，它不但可以像癌细胞一样无限增殖，还完全适应了脱离肉体、活在硅基中的生活。

这种可以无限增殖的能力叫做“永生化”，我们熟知的海拉细胞就在人体外实现了“永生化”。中国仓鼠的卵巢细胞是首个在培养皿内实现“永生化”的动物细胞，而且还是完全自发的。就这样，Puck 成功用中国仓鼠卵巢的细胞制造出了CHO细胞系。

实际上，要成为制药产业的“民工”，必须要满足一个重要的指标，那就是“永生化”。Puck 可能自己也没料到，他制作的 CHO 细胞系成了生物医学研究者的物质伴侣、生物制药厂的聚宝盆。

和本体不同，CHO 细胞系是很优秀的打工细胞。大药厂辉瑞的研发部部长 Paul Mensah 表示：“CHO 细胞系很容易适应不同的环境。许多哺乳动物细胞需要特定的环境才能生长，但是 CHO 细胞可以在悬浮液里生长。”这样一来，CHO 细胞系就可以在大缸里进行大规模培养，生产成本就降低了。

此外，CHO 细胞系还特别聪明上进，知道怎么“折叠”蛋白质。是这样的，蛋白质虽然是由氨基酸衔接而成的分子，但是氨基酸串联起来以后还要扭个造型，成为特定的 3D 结构后才有作用。虽然细菌、酵母菌和一些真菌也能实现规模化培养，但是它们不太会“折叠”，这方面的本领还是 CHO 细胞系强。

于是在上世纪70年代，借助新出现的基因工程技术，CHO 细胞系被改造，用于制造各种不同的蛋白质药物，比如生长激素等人生物蛋白。很快，CHO 细胞系成了生物制药行业的标准细胞系。

CHO 細胞系

实际上，目前全球70%的生物制剂（活细胞制造的蛋白质类药物）是用中国仓鼠卵巢细胞制造的，而全球最畅销的10大生物制剂也是 CHO 细胞系的工作成果。2013年，全球用 CHO 细胞系制造的药物的销售额超过了570亿美元。

不少疫苗也是 CHO 细胞系制造的。疫苗有很多种类，其中重组亚单位疫苗是用病原体中能引起免疫反应的蛋白质（抗原）制作的，而这些蛋白质通常是用 CHO 细胞系生产的。

在今年3月份，我国批准了第五个新冠疫苗，这个疫苗就是由中国疾病预防控制中心研发、用CHO 细胞系制造的重组亚单位疫苗。其中的有效成分就是被植入了新冠病毒基因的 CHO 細胞系制造的新冠病毒表面的刺突蛋白。

因为 CHO 细胞系在生物工程学中的地位，Puck 获得了1973年哥伦比亚大学颁发的路易莎·格罗斯·霍维茨奖，评委称他研发了首个可以在体外增殖的动物细胞，对动物细胞生物学有重要的贡献。

中国仓鼠的有趣特征

除了成为“永生”的打工人，中国仓鼠还有很多有趣的故事。上文提到的哈佛大学的研究者 George Yerganian 指出，中国仓鼠有三大特征：染色体数量少、颊囊壁薄、蛋蛋特别大。中国仓鼠只有22条染色体，比一般哺乳动物要少近一半。染色体数量少使它成为优秀的遗传学对象，而薄薄的颊囊可以让研究者观察血管、肿瘤发展等生理活动。

中国仓鼠的蛋蛋也是仓鼠家族中的翘楚。要知道成年中国仓鼠的体长是9厘米，但是它们蛋蛋的直径有2.5-3厘米，差不多是体长的三分之一。再加上中国仓鼠背部有着一条贯穿脊椎的深色条纹，和其他品种的仓鼠相比，公中国仓鼠的体型比较像“中”字，这就是中华家仓鼠的种族天赋吧。

我国的第五个新冠疫苗：重组亚单位疫苗

中国仓鼠的毛色也包含着不少未解之谜。根据英国仓鼠协会研究，中国仓鼠有两种常见的配色：普货（棕灰色）和显性白斑。显性白斑指的是小仓鼠身上有白斑，而白斑这种属性来自显性基因，父母双方必然有一只也是显性白斑。

另有一种非常罕见的黑眼白只出生于双显性白斑的家庭。这提示黑眼白可能携带两个致命的显性白斑等位基因。实际上早在1987年，麻省理工学院的研究者发表在 Cell 上的一项研究指出，带有两个显性白斑等位基因的小鼠身上有大片白斑，大都不育，而且常有严重的贫血。这主要是因为显性基因影响了小鼠胚胎的干细胞的增殖，最终使胚胎的造血功能失灵。

这些研究者认为，白斑等位基因虽不致命但“有毒”，一部分双显性的白斑（也就是黑眼白）可能在娘胎里就死了，因此出生后的比例扭曲。不过遗憾的是，研究这个问题的人很少，直到现在也没有确切的答案。

（本文经授权转载自“把科学带回家”公众号，有删节）