乳腺癌患者预后影响因素的Cox模型分析

刘 璐 郑新宇，2△

【提 要】 目的 调查乳腺癌伴同侧锁骨上或锁骨下窝淋巴结转移者的预后情况，并探讨其血清水平与其预后生存的关系。方法 选取2011年1月至2017年12月中国医科大学附属第一医院194例乳腺癌伴有同侧锁骨上或锁骨下淋巴结转移的患者，应用Cox模型分析血液学参数与其预后之间的关系。结果 总体平均生存时间为42.90(95%CI：37.55～48.25)个月，中位生存时间为37.00(95%CI：19.49～54.51)个月。多因素Cox回归分析结果显示：患者年龄小于50岁(HR=0.610，95%CI：0.373～0.999)，肿物侵犯胸壁(HR=6.503，95%CI：2.869～14.739)或大于50mm(HR=3.023，95%CI：1.414～6.463)，红细胞分布宽度/血小板计数(red cell distribution width(RDW)to platelet ratio，RPR)高于0.77(HR=1.880，95%CI：1.095～3.226)，血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)低于10.9(HR=0.581，95%CI：0.350～0.965)是同侧锁骨上或锁骨下淋巴结转移乳腺癌患者的不良预后因素。结论 血清RPR或PDW可以独立预测乳腺癌伴同侧锁骨上或锁骨下淋巴结转移患者的不良预后。RPR或PDW可能作为一种简单有效的新型血清生物学预后标志物，用于判断预后及指导综合治疗。

乳腺癌是我国女性恶性肿瘤发病首位，尽管诊断和治疗方法不断进步，但乳腺癌仍是导致癌症相关死亡的最常见原因之一[1]。同侧锁骨上淋巴结(ipsilateral supraclavicular lymph nodes，ISLN)转移而无远处转移的乳腺癌患者约占所有乳腺癌患者的1%～4.3%[2-4]。ISLN的转移常提示预后不良，据报道中位生存期约为2～4年[5-6]。目前指南推荐使用分子诊断试验如Mamma Print和Oncotype Dx作为可靠的预后信息从而指导临床。然而，由于成本高使其不能普遍使用。目前迫切需要建立简单、高效、低成本的乳腺癌预后生物标志物。

血小板分布宽度是反映血小板容积大小的离散度的指标，用所测单个血小板容积大小的变异系数来表示。有meta分析研究显示，高PDW水平与癌症，尤其是乳腺癌和咽喉癌预后不良有明显相关性[7]。红细胞分布宽度与血小板计数比率，作为一项新指标，已被证明可反映炎症的严重程度，并被用来预测慢性肝炎纤维化程度。Seretis等指出，升高的RDW可以作为鉴别乳腺良恶性肿瘤的辅助诊断工具[8]。此外，有研究表明血小板分布宽度与血小板计数之比(PDW/P)可以作为乳腺癌患者的预后因素之一[9]。然而，这些肿瘤相关炎症指标对局部晚期乳腺癌患者ISLN转移的预后价值却鲜有报道。本次研究采用回顾分析的方法，对伴有同侧锁骨上或锁骨下淋巴结转移的乳腺癌患者的血清指标水平进行比较，旨在探讨肿瘤相关炎症指标血清PDW、RDW 的水平变化对于乳腺癌ISLN转移患者的意义，现报道如下。

材料与方法

1.资料

选取2011年1月至2017年12月中国医科大学附属第一医院194例乳腺癌伴有同侧锁骨上或锁骨下淋巴结转移的患者。平均年龄为54.70岁(28～78岁)，研究终点为总生存时间(overall survival，OS)。纳入标准：首次就诊诊断为单侧原发性浸润性导管癌或浸润性小叶癌；活检证实同侧锁骨上或锁骨下淋巴结转移，并且无远处脏器转移的患者；治疗措施包括化疗、手术切除和放疗；治疗开始前的外周血RDW、PDW、RPR、PDW/P计数。排除标准：病理活检证实远处转移；伴有其他肿瘤或有肿瘤病史；伴有心力衰竭或透析的患者；缺乏整套临床病理数据的患者。

2.数据收集

临床数据通过收集患者电子病历信息获得。患者的临床数据包括年龄、月经情况、肿物大小、通过活检标本免疫组化检测雌激素受体(estrogen receptor，ER)，孕激素受体(progesterone receptor，PR)，HER2免疫组化为阴性，3+为阳性，HER2(2+)者，采用FISH检测HER2扩增情况。血常规实验检查收集未治疗前外周血RDW、PDW、RPR、PDW/P指标。通过电话随访确定患者OS，OS是指诊断第1天至患者死亡日期或失访患者的末次联系日期的时间。

3.分析方法

本研究采用SPSS Statistics 24.0软件进行统计分析。连续型资料采用 Yale School of Medicine X-Tile_3.6.1 Software选择最佳切点。分类变量采用频数和1年、3年、5年生存率进行统计描述，变量组间生存率的比较采用log-rank检验。连续性变量采用均数(标准差)进行统计描述，组间比较采用独立样本t检验。独立影响因素分析采用多因素Cox回归分析模型，将单因素分析小于0.20的变量纳入多因素Cox回归模型，变量选择采用LR前进法(sls=0.10，sle=0.05)。所有假设检验显著性水平均取α=0.05。

结 果

194例伴同侧锁骨上或锁骨下淋巴结转移乳腺癌患者的临床资料见表1，随访时间3～81个月，中位随访时间21个月，病死率为36.6%，1年、3年和5年生存率分别为87.9%、53.8%和41.8%(见图1)，平均生存时间42.90(95%CI：37.55～48.25)个月，中位生存时间37.00(95%CI：19.49～54.51)个月。50岁以上患者PRP高于50岁以下患者，差异有统计学意义。其余组间比较差异均无统计学意义，见表2。

表1 患者一般资料和临床资料的log-rank分析结果

图1 总生存率(%)与时间(月)函数图

表2 RDW、PDW、RPR、PDW/P在其余指标分组间的差别

1.多因素回归分析切点的选择

多因素回归分析时选择的最佳切点为log-rank检验P值最小点，结果见表3。

表3 Cox回归变量赋值情况

2.多因素Cox回归分析

通过多因素Cox回归分析确定患者的独立预后因素，分别是年龄、肿瘤大小、RPR、PDW。大于50岁患者死亡风险是小于50岁患者的0.610倍(HR=0.610，95%CI：0.373～0.999，P=0.050)；侵犯、大于50mm、20～50mm死亡风险分别是小于20mm患者的6.503倍(HR=6.503，95%CI：2.869～14.739，P<0.001)、3.023倍(HR=3.023，95%CI：1.414～6.463，P=0.004)和3.042倍(HR=3.042，95%CI：1.534～6.034，P=0.001)；RPR大于0.77患者死亡风险是RPR小于0.64患者的1.880倍(HR=1.880，95%CI：1.095～3.226，P=0.022)，PDW大于10.9患者死亡风险是小于10.9患者的0.581倍(HR=0.581，95%CI：0.350～0.965，P=0.036)(见表4)。

表4 多因素Cox回归分析

讨 论

尽管乳腺癌的各类药物研发发展迅速，但同侧锁骨上或锁骨下转移的乳腺癌患者生存率仍偏低，寻找出低成本、高效的指标预测这类患者的预后情况，对于指导临床治疗有着深远意义。目前大量研究表明，肿瘤相关炎症指标在癌症预后中至关重要，炎症反应是肿瘤微环境的重要特征，可以促进肿瘤的发生发展、增殖、侵袭及转移，炎症因子可以促进肿瘤免疫逃逸和远处转移[10]。之前有研究表明，RPR及PDW在癌症中差异表达，但对于RPR及PDW与同侧锁骨上或锁骨下转移的乳腺癌患者预后生存之间的关系还没有报道。

我们的研究显示，在局部晚期乳腺癌患者中PDW高于10.9与PDW小于10.9之间差异存在统计学意义(P=0.036)，说明PDW高于10.9是局部晚期乳腺癌预后良好的一个有效指标。活化的血小板可能创造了一个促凝的微环境，使肿瘤细胞能够用血小板覆盖自己，并避开宿主免疫系统。RPR被证实是慢性肝炎患者肝纤维化和肝硬化严重程度的有力预测因子，也是急性胰腺炎和心肌梗死预后的重要标志[11-13]，这些研究结果表明RPR可以作为系统炎症反应的标志物。既往文献回顾中报道过炎症因子的升高与乳腺癌患者的不良预后生存有关，如C反应蛋白、血小板与淋巴细胞比率等[14-15]。因此，RPR作为乳腺癌的可靠预后指标在生物学上是可行的。我们的研究表明，RPR高于0.77与RPR小于0.77之间差异存在统计学意义(P=0.22)，说明RPR高与局部晚期患者不良预后相关。

本研究发现血清RPR升高或PDW降低预示着同侧锁骨上或锁骨下淋巴结转移乳腺癌患者的不良预后。RPR和PDW是两个成本低、收益高、易于计算的血液学参数，二者结合可能作为局部晚期乳腺癌患者的风险评估指标。