贝伐珠单抗联合TC方案治疗晚期卵巢癌患者血清AFP、CA125及远期预后的影响

张善存 张江霞 王云龙

卵巢癌是1种发病率位居女性生殖系统癌症第3位的疾病，该病致死率高[1-2]。临床治疗晚期卵巢癌多采用手术加化疗的方法。贝伐珠单抗(bevacizumab，BEV)来源于血管内皮生长因子，是1种人工重组的单克隆抗体，能抑制血管内皮因子的表达，从而起到抗肿瘤侵袭、转移作用，已有研究将其应用于肺癌、大肠癌的治疗中[3-5]，取得了很好的效果。紫杉醇联合铂类(TC)化疗是一种临床治疗癌症的主要化疗方案，其中紫杉醇具有强的抗癌特性，目前，将BEV联合TC方案应用于晚期卵巢癌的研究还较为少见。血清甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原-125(CA125)均为卵巢癌血清肿瘤标志物，其中AFP可作为卵巢癌病情进展标志物，是1种胚胎卵黄囊表达球蛋白[6]；CA125在为卵巢癌肿瘤标志物，在卵巢癌患者血清中大量存在，且与卵巢癌预后具有相关性[7]。本研究拟将BEV联合TC方案应用于晚期卵巢癌的治疗中，以探究其疗效及对血清AFP及CA125水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年5月至2019年6月我院收治的卵巢癌患者100例，按照随机数字表法将其均分为观察组和对照组，每组50例。观察组年龄32～68岁，平均(48.56±4.25)岁；病理分型：粘液性28例，浆液性13例，混合型5例，透明细胞癌4例；FIGO分期：Ⅲ期35例，Ⅳ期15例；低分化27例，中分化18例，高分化5例；Karnofsky功能状态评分(73.25±7.12)分。对照组年龄33～67岁，平均(48.34±4.09)岁；病理分型：粘液性26例，浆液性15例，混合型7例，透明细胞癌2例；FIGO分期：Ⅲ期37例，Ⅳ期13例；低分化25例，中分化19例，高分化6例；Karnofsky功能状态评分(74.08±6.75)分。两组一般资料比较(P>0.05)，具有可比性。本研究获医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准

①均经临床病理活检确诊为卵巢癌；②预估生存时间在3个月以上；③年龄均≥18岁；④均自愿参与本研究。

1.3 排除标准

①伴其余恶性肿瘤疾病患者；②严重肝肾功能不全患者；③重度感染者；④对化疗不耐受者；⑤曾行放、化疗患者。

1.4 方法

1.4.1 对照组 采用TC方案治疗，给以紫杉醇(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20057404)静脉滴注治疗，给以卡铂(齐鲁制药有限公司 ，国药准字H20020180)静脉滴注治疗。给药标准为紫杉醇：175 mg/m2，d1；卡铂： ROC曲线下面积(area under curve，AUC)5.0 mg/ml，d1，每21 d化疗1次。

1.4.2 观察组 采用BEV(罗氏制药，批准文号：S20120069 )静脉滴注联合TC方案治疗，在对照组基础上加用BEV，给药标准为：15 mg/kg，第1天，每21天化疗1次。两组均以21天为1个化疗周期，进行2个周期的治疗。若治疗过程中出现疾病进展或严重毒副作用则立刻停止治疗。

1.5 观察指标

①血清AFP与CA125 取两组清晨空腹静脉血3 ml，离心后分离血清，低温保存待测，血清AFP水平及CA125水平均以化学免疫分析法测定，所用仪器为免疫分析仪(贝克曼库尔特 Unicel Dxl800型)；②白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 留取上述血清，IL-6及VEGF水平均以酶联免疫吸定附法测定；③远期疗效 两组均随访观察3年，计算两组1年生存率及3年生存率；④不良反应 参照WHO抗癌药毒性分级标准[8]将不良反应分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，记录两组各不良反应在Ⅲ～Ⅳ级的患者例数，比较两组不良反应发生情况。

1.6 疗效评定标准

参考实体瘤疗效标准(response evalaution criteria in solid lumors RECISTI.1)[9]对两组进行疗效评定，主要分为完全缓解(CR)：患者病灶完全消失，所有转移淋巴结短轴值<10 mm；部分缓解(PR)：患者病灶直径较治疗前缩短在30%以上；稳定(SD)：未达到PR及PD标准；进展(PD)：以病灶直径之和最小径作为参考，直径之和较治疗前增加在20%以上，且增加的绝对值在5 mm及以上或者有新病灶出现。总缓解=CR+PR。

1.7 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

经秩和检验和卡方检验比较，观察组总缓解率(84.00%)显著高于对照组(60.00%)(P<0.05)，临床疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较(例，%)

2.2 两组治疗前后血清AFP及CA125水平比较

治疗前，两组血清AFP、CA125水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组上述各指标水平均有显著降低(P<0.05)，且观察组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清AFP及CA125水平比较

2.3 两组治疗前后IL-6及VEGF水平比较

治疗前两组IL-6及VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组IL-6及VEGF水平均显著低于治疗前和对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组治疗前后IL-6及VEGF水平比较

2.4 远期疗效

随访3年，观察组生存25例，死亡25例，总生存率为50%，对照组生存15例，死亡35例，总生存率为30%，观察组1年及3年生存率(92.00%、50.00%)均显著优于对照组(76.00%、30.00%)(P<0.05)，见表4。

表4 两组1年及3年生存情况比较(例，%)

2.5 两组不良反应发生情况比较

两组肝肾损伤、消化道反应、骨髓移植及心脏毒性发生情况差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 两组不良反应发生情况比较(例，%)

3 讨论

紫杉醇提取自短叶红豆杉树皮，其主要作用机制为通过抑制肿瘤细胞的有丝分裂发挥抗癌作用[10-11]。卡铂是1种非特异性铂类药物，其作用机制为通过抑制肿瘤细胞的复制周期起抗癌作用，可通过静脉注射进入患者体内，干扰DNA的复制，促使癌细胞数量减少[12]。紫杉醇联合卡铂(TC)疗法是临床抗癌常见疗法，但在临床长期治疗中，患者可能对该疗法产生耐药性，导致治疗效果不佳。BEV为抗肿瘤一线药物，是1种单克隆抗体，其作用机制为通过抑制内皮细胞的增殖和新生血管的形成，起到抗肿瘤作用[13]。此外，BEV还可以通过调节肿瘤血管的趋向，促进化疗药物对肿瘤组织的作用[14]，提升治疗效果。本研究采用BEV联合TC疗法治疗晚期卵巢癌以观察其疗效。

本研究结果显示，观察组的总缓解率(84.00%)显著优于对照组(60.00%)。随访3年发现，观察组的1年及3年生存率均显著优于对照组，远期疗效较对照组更优。表明BEV联合TC疗法治疗晚期卵巢癌效果佳。这可能与BEV本身具有抗肿瘤作用有关，BEV联合TC方案可协同治疗卵巢癌，增强疗效，且BEV能加强紫杉醇和卡铂的作用。此外，陈昭燕等[15]的研究认为BEV联合标准化疗方案治疗卵巢癌效果显著，本研究结果与之相符。IL-6是1种能调节细胞免疫的白细胞介素，可以有效抑制T细胞的功能，加重炎症。VEGF可刺激血管内皮细胞的增殖，当肿瘤直径过大时，细胞进一步缺氧，VEGF水平进一步升高，可形成恶性循环。本研究中，治疗后，观察组的IL-6及VEGF水平均显著低于对照组，表明BEV联合TC方案治疗晚期卵巢癌可有效缓解炎症、抑制内皮细胞增殖。本研究结果与古力米热·布然江等[16]的研究结果相似，其可能作用机制为BEV可抑制VEGF的生长，通过抑制内皮细胞增殖，起到减轻炎症反应、减缓肿瘤生长的作用。

AFP是1种糖蛋白，主要由胎儿肝细胞合成，可发挥多种生理作用，多种恶性肿瘤疾病血清中均可发现AFP的异常表达，可作为肿瘤疾病的诊断指标[17]，且有报道称[18]，AFP水平与卵巢癌疾病严重程度呈正相关。CA125是1种来源与胚胎发育期体腔上皮的常见卵巢癌血清肿瘤标志物，具有较高的敏感性，在健康卵巢组织内不表达，在各种良、恶性卵巢组织中表达，上皮性卵巢癌患者血清中存在大量的CA125[19]。本研究中，治疗后，观察组的血清AFP及CA125水平均显著低于对照组，表明联合用药能显著改善卵巢癌患者血清AFP及CA125水平，能更有效促进肿瘤细胞的凋亡。本研究中，两组歌毒副作用发生率差异无统计学意义，表明观察组加用BEV并未加重毒副作用，BEV安全性好。

综上所述，BEV联合TC方案治疗晚期卵巢癌疗效显著，能缓解炎症反应，抑制血管内皮细胞增殖，抑制肿瘤的生长，降低血清AFP及CA125水平，增强治疗效果，提升生存率。