低频rTMS联合阿立哌唑治疗首发精神分裂症幻听的疗效研究*

赵国宁,祝希泉,段惠峰,梁学军

(联勤保障部队第九八八医院全军精神疾病防治研究所，河南 焦作 454003)

作为精神分裂症最常见的临床症状之一，幻听对患者的思维、情感和行为均会有不同程度的影响[1]，严重影响患者的生活质量和社会功能。目前，临床上广泛使用抗精神病药物治疗精神分裂症，但仍有25%～30%的患者幻听症状治疗效果不佳[2]。近年来，重复经颅磁刺激(rTMS)已广泛应用于精神分裂症的临床研究，但多集中于难治性精神分裂症、慢性精神分裂症等领域，在改善顽固性幻听、阴性症状及认知功能等方面具有一定的效果[3-6]。早期应用rTMS对首次发病且未治疗过的精神分裂症进行干预是否会有利于症状改善，相关研究报道较少见。本研究旨在观察低频rTMS对首发精神分裂症患者幻听症状的治疗效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年5月至2020年4月在本院精神科门诊及住院治疗的精神分裂症患者60例，采用随机数字表法将其分为观察组(30例)和对照组(30例)。研究过程中，2例因不能忍受磁头声响而退出，1例因治疗期间不合作而退出，最终纳入57例，其中观察组29例，对照组28例。纳入标准：(1)符合《疾病和有关健康问题的国际统计分类第十版》(ICD-10)[7]中精神分裂症诊断标准；(2)年龄18～45岁，首次发病，病程小于2年，未接受过抗精神病药物治疗；(3)初中及以上文化程度，能合作完成相关检查；(4)阳性和阴性症状量表(PANSS)[8]总分大于或等于60分，听幻觉量表(AHRS)评分大于或等于4分；(5)体格检查及实验室检查(包括血常规、血生化、心电图、脑电图等)均正常。排除标准：(1)共病其他精神障碍；(2)脑器质性疾病、严重躯体疾病或脑外伤；(3)有自伤、自杀或冲动伤人、毁物；(4)目前或既往有物质滥用或依赖；(5)既往或家族史中有癫痫病史；(6)有金属植入物或妊娠期；(7)近8周接受过无抽搐电休克治疗或rTMS治疗。观察组中男16例，女13例；年龄18～41岁，平均(25.8±7.5)岁；病程3～16个月，平均(6.1±2.3)个月；受教育年限9～17年，平均(10.5±3.6)年。对照组中男17例，女11例；年龄18～43岁，平均(26.6±7.2)岁；病程2～18个月，平均(5.6±2.4)个月；受教育年限9～16年，平均(10.6±3.1)年。本研究经医院伦理委员会审核通过，患者和(或)其监护人均知情同意并签字确认。2组在性别、年龄、病程、受教育年限等方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1药物治疗方法 2组患者入院后均服用单一药物阿立哌唑(成都康弘药业集团股份有限公司，口腔崩解片，每片5 mg，国药准字号：H20060521)治疗，起始剂量10 mg/d，根据病情在2周内逐渐增加到稳定剂量(20～30 mg/d)。可使用苯二氮卓类药物改善睡眠情况，不合并使用其他抗精神病药、心境稳定剂、抗抑郁药及抗惊厥药。

1.2.2rTMS干预方法 在药物治疗基础上，采用英国Magstim公司生产的rTMS治疗仪辅助治疗。在安静、舒适的治疗室内患者取平卧位，观察组刺激频率为1 Hz，刺激部位为左侧颞顶叶，刺激强度为100%运动阈值刺激，持续4 s，间隔26 s，每天20 min，每周5次，共20次。对照组给予rTMS伪刺激，rTMS线圈放置部位、刺激强度及次数与观察组相同，但线圈与头皮垂直，产生无效刺激。

1.2.3疗效及不良反应评估 于治疗前及治疗4周末应用PANSS评估临床疗效，以减分率和治疗有效率作为评估指标，其中PANSS包含阳性症状、阴性症状及一般精神病理症状。减分率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%，减分率大于或等于75%为痊愈，50%～<75%为显效，25%～<50%为有效，≤25%为无效。治疗有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。于治疗前及治疗2、4周末采用AHRS对幻听症状的严重程度进行评估。于治疗前及治疗4周末进行体格检查和实验室血常规、血生化、心电图、脑电图等检查，并在治疗4周末采用不良反应量表(TESS)对治疗中出现的不良反应进行评估。

2 结 果

2.12组患者用药情况比较 观察组阿立哌唑服用剂量为(22.8±3.5)mg/d，对照组为(23.2±3.4)mg/d，二者比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.22组患者治疗有效率比较 治疗4周后，观察组治疗有效率为89.7%(26/29)，其中痊愈15例，显效7例，有效4例；对照组治疗有效率为89.3%(25/28)，其中痊愈11例，显效9例，有效5例。2组治疗有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.32组患者治疗前后AHRS评分比较 治疗前，2组间AHRS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗2周末，观察组AHRS评分低于治疗前，且低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗4周末，2组AHRS评分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；而观察组AHRS评分与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后AHRS评分比较分)

2.42组患者治疗前后PANSS评分比较 治疗前，2组PANSS总分及各因子评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗4周末，2组PANSS总分及各因子评分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)；而观察组PANSS总分及各因子评分与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后PANSS评分比较分)

2.52组患者不良反应发生情况比较 治疗4周末，观察组中12例(41.3%)发生不良反应，包括失眠5例次，头晕3例次，嗜睡2例次，肝功能异常1例次，便秘4例次，肌张力障碍3例次，震颤2例次，心动过速2例次，头痛4例次。对照组中10例(35.7%)发生不良反应，其中失眠4例次，头晕2例次，嗜睡4例次，肝功能异常2例次，便秘5例次，肌张力障碍2例次，震颤5例次，心动过速3例次。2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

根据流行病学数据，我国目前有近700万精神分裂症患者[9]。该病具有反复发作的特点，约2/3患者残留有精神病性症状如幻听、妄想或阴性症状等。因此，重视对首发精神分裂症的诊治可以明显改善患者预后。阿立哌唑作为多巴胺(DA)和5-羟色胺(5-HT)系统的稳定药，主要拮抗突触后膜DA D2受体和5-HT2A受体，也部分激动突触前膜DA受体和5-HT1A受体，协调和平衡5-HT、DA系统的功能[9-10]，因更好的疗效和更少的不良反应而易于被患者接受。rTMS通过磁刺激仪产生的磁场脉冲在脑组织中诱发感应电流改变神经细胞的兴奋性，从而兴奋或抑制大脑神经元的活动[11]。相关研究表明，针对左侧颞顶叶的低频(1 Hz)rTMS对精神分裂症患者的言语性幻听有明确疗效[3]。有研究发现，低频rTMS通过作用于背侧前额叶可改善精神分裂症患者的幻听症状[12]。

本研究结果显示，首次发病且具有幻听症状的成年精神分裂症患者，经过4周的阿立哌唑联合1 Hz rTMS治疗后，PANSS总分及各因子评分、AHRS评分均低于治疗前。刘文明等[11]对80例首发患者的研究发现，1 Hz rTMS联合利培酮治疗4周后，PANSS总分及各因子评分均显著低于治疗前。对116例伴幻听精神分裂症患者的研究发现，采用1 Hz rTMS联合富马酸喹硫平治疗20 d后，PANSS评分降低[13]，与本研究结果一致。提示1 Hz rTMS联合抗精神病药物可以使患者的精神症状得到有效改善。其原因可能是，低频rTMS通过降低局部脑区的血流及代谢水平，达到抑制相关脑区的皮层，进而改善患者精神症状[14]。本研究结果显示，采用1 Hz rTMS联合阿立哌唑治疗2周后，患者AHRS评分显著降低，且低于采用抗精神病药物联合伪刺激治疗的患者。王宏燕[13]研究结果显示，采用1 Hz rTMS联合富马酸喹硫平治疗20 d后，患者AHRS评分降低，其改善幻听症状的时间与本研究存在差异，这可能与所采用的抗精神病药物不同有关，1Hz rTMS联合阿立哌唑可能会更早地改善患者幻听症状。本研究结果显示，2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。提示rTMS安全性较好。

综上所述，低频rTMS联合阿立哌唑在治疗首发精神分裂症患者幻听症状时起效较快、安全性较好，值得临床推广。但本研究样本量小，观察时间较短，长期疗效仍需进一步研究论证。