多发性骨髓瘤患者血清IL-6、IL-10和β2-MG水平变化及临床意义*

费晓莉，张开基，林 娟，侯 铮，何 东，任 倩，温顺祝

(成都市第一人民医院血液内科，四川 成都 610000)

多发性骨髓瘤(MM)是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，目前在很多国家属于常见的血液系统恶性肿瘤[1-2]，多发于老年患者。随着伊沙佐米、达雷妥尤单抗等新药不断问世，以及嵌合抗原受体T细胞、自体造血干细胞等多种治疗手段的引入，MM的诊断和治疗效果得以不断提高，但仍难治愈[3]。有研究发现，白细胞介素(IL)-6可以通过结合骨髓瘤细胞表面受体，刺激骨髓瘤细胞增殖[4]。IL-10是重要的免疫抑制因子，能促进骨髓瘤细胞快速增殖。人体有核细胞能不同程度地产生β2-微球蛋白(β2-MG)，尤其是以代谢活跃的肿瘤细胞为主。本研究探讨了血清IL-6、IL-10、β2-MG水平与MM发生、发展的关系，旨在为临床工作提供简单、可靠的评估指标。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年1月至2018年7月本院初诊MM患者40例作为MM组，均符合《2017年中国多发性骨髓瘤诊治指南》的诊断标准[5]，其中男21例，女19例；年龄37～72岁,中位年龄57岁；免疫球蛋白(Ig)A型13例，IgG型18例，IgD型2例，轻链型7例；按国际分期系统(ISS)分期，Ⅰ期7例，Ⅱ期13例，Ⅲ期20例。同时选择健康体检者18例作为对照组，其中男11例，女7例；年龄39～71岁，中位年龄53岁。本研究通过医院医学伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2方法 MM组中，27例予以BD方案(硼替佐米+地塞米松)化疗，13例MM予以VAD方案(长春新碱+阿霉素+地塞米松)化疗。4个疗程结束后参考2016年国际骨髓瘤工作组疗效标准进行评估。MM组标本采集时间为化疗前和化疗后，对照组为体检当天。采集空腹静脉血10 mL,其中5 mL离心后分离上层血清，保存于—80 ℃冰箱，用于检测血清IL-6、IL-10水平；另5 mL利用全自动生化检测仪(美国贝克曼库尔特公司)采用免疫比浊法检测血清β2-MG水平。

2 结 果

2.12组血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比较 化疗前，MM组血清IL-6、IL-10、β2-MG水平明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比较

2.2不同分期患者血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比较 MM组中，不同分期患者血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 不同分期患者血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比较

2.3化疗前后血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比较 MM组化疗前血清IL-6、IL-10、β2-MG水平显著高于化疗后,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 化疗前后血清IL-6、IL-10、β2-MG水平比较

3 讨 论

MM是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，其因大量产生的单克隆Ig导致终末器官损害而引起一系列临床症状。MM发病率占血液系统恶性肿瘤的10%[6]。目前，随着新药及新治疗手段的不断问世，MM患者中位生存期已由原来的3～5年延长至5～7年。尽管如此，MM患者仍常常因疾病进展、复发、耐药等原因死亡。已有大量研究表明，炎症微环境与肿瘤发生、发展有关，疾病的进展与免疫功能的缺陷和免疫平衡被打破密切相关[7]。MM骨髓微环境中免疫活化物增加，从而分泌大量细胞因子、趋化因子、生长因子，其中包括IL-6、IL-10、转化生长因子-β、肿瘤坏死因子-α等，从而促进骨髓瘤细胞迅速生长、增殖，最终导致疾病进展恶化[8]。

IL-6是一种炎性细胞因子，可由单核-吞噬细胞、T细胞、B细胞、成纤维细胞等产生，在炎性反应、B细胞向成熟浆细胞和巨噬细胞的转分化、B细胞增殖分化和抗体分泌过程中发挥重要作用。IL-6被认为是骨髓瘤细胞增殖的关键因子，在MM骨髓微环境中存在过表达。在MM骨髓微环境中，IL-6主要由骨髓基质细胞产生，通过旁分泌的方式介导骨髓瘤细胞生长；另一部分IL-6由骨髓瘤细胞产生，采用自分泌的方式发挥作用。有研究发现，IL-6在体内及体外均能促进骨髓瘤细胞增殖[9-10]。阻断IL-6信号已发展成为MM的治疗方法之一，IL-6单抗塔西单抗在MM的治疗中显示出一定疗效[11]。IL-10被称之为人类细胞因子合成抑制因子，主要由单核细胞、B细胞、Th2细胞等产生，是一种作用机制复杂的肿瘤免疫抑制因子，主要参与免疫调节与炎性反应，能通过自分泌或旁分泌生长因子的方式促进骨髓瘤细胞生长[12]。MM患者体内50%的IL-10由骨髓瘤细胞产生，其活性通过gp130、抑瘤素M(OSM)介导，而OSM通常由骨髓瘤细胞产生。有研究表明，IL-10通过参与B细胞向浆细胞的终末分化，诱导浆细胞增生和血管生成，影响MM发生、发展及患者预后[13]。本研究结果显示，MM组患者化疗前血清IL-6、IL-10水平明显高于对照组，且不同分期MM组患者血清IL-6、IL-10水平比较,差异有统计学意义(P<0.05)。提示血清中IL-6、IL-10水平可以反映MM患者肿瘤负荷及疾病的临床分期，与ROEX等[14]研究结果一致。本研究结果显示，MM组患者化疗前体内高表达IL-6、IL-10,而化疗后血清IL-6、IL-10水平明显下降。提示血清IL-6、IL-10水平可以作为临床评估MM患者化疗疗效的参考指标。

β2-MG是由机体有核细胞合成和分泌的小分子球蛋白，属于细胞膜上完整组织相容性人类白细胞抗原的一部分，在快速增殖活跃的肿瘤细胞中分泌量最大。MM患者由于骨髓瘤细胞快速增殖可引起血清β2-MG水平升高，其水平可有效反映骨髓瘤细胞克隆及其增殖活性。大量研究已证实，β2-MG能够反映MM细胞增殖活性，是MM肿瘤负荷、疾病临床分期、疗效评估的有利依据。本研究结果显示，MM组血清β2-MG水平显著高于对照组，且不同分期MM组患者血清β2-MG水平比较,差异有统计学意义(P<0.05)。提示血清β2-MG水平可反映MM患者肿瘤负荷及疾病严重程度。本研究结果显示，MM组化疗后血清β2-MG水平明显低于化疗前。提示血清β2-MG水平可作为评估化疗效果的指标，与GUPTA等[15]研究结果一致。

综上所述，MM患者血清IL-6、IL-10和β2-MG水平明显升高，且随着疾病病情加重而升高。因此，血清IL-6、IL-10和β2-MG可以作为MM肿瘤负荷、疾病临床分期的参考指标，用于评估近期临床疗效，且上述指标测定简单、快速、易操作，易于被临床采纳应用。